Syndrom Lee Fraumeni

Zespół Li-Fraumeni (zespół Li-Fraumeni) jest dziedzicznym zespołem z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, któremu towarzyszy wczesny rozwój guzów i ich wielość u pacjenta. Historia rodziny jest najczęściej obciążona kilkoma przypadkami rozwoju wczesnego procesu onkologicznego u krewnych pierwszego i drugiego stopnia pokrewieństwa.

Aby rozwinąć chorobę, wystarczy odziedziczyć mutację od jednego z rodziców, tj. proces patologiczny rozwija się w obecności mutacji w postaci heterozygotycznej. Należy również pamiętać, że w około 20% przypadków zespół Li-Fraumeni jest wynikiem mutacji de novo, tj. spontanicznie powstająca mutacja w jednej z komórek rozrodczych rodziców (tzw. spontaniczna mutageneza), w takiej sytuacji nie ma obciążenia historii rodziny.

Najczęściej mutacje występują w genie TP53, znajdującym się na krótkim ramieniu chromosomu 17 (17p13), składającym się z 11 eksonów. Do tej pory opisano kilka tysięcy różnych mutacji genu TP53, wykazano, że większość mutacji jest zlokalizowana między piątym a ósmym egzonem, niektóre zmiany są w niekodujących regionach genu, niektóre mutacje są reprezentowane przez rozległe delecje, które można zidentyfikować za pomocą metody MLPA (zależna od ligazy multipleksowa amplifikacja sond z angielskiego. Wzmacnianie sondy zależnej od ligacji).

Gen TP53 koduje białko biorące udział w procesach zatrzymania podziałów komórkowych, apoptozie, fizjologicznym starzeniu się komórek i naprawie DNA. Zmiana struktury produktu białkowego genu, jak również zmiana poziomu ekspresji TP53, prowadzi do zakłócenia działania powyższych funkcji przez białko, któremu towarzyszy znaczny wzrost ryzyka rozwoju procesu nowotworowego.

Penetracja genu jest bardzo wysoka. W wieku 50 lat, u kobiet z mutacją w genie TP53, proces onkologiczny rozwija się w 93% przypadków, u mężczyzn prawdopodobieństwo rozwoju raka jest nieco niższe i wynosi 68% w wieku 50 lat. W tym przypadku średni wiek rozwoju procesu nowotworowego u kobiet wynosi 29 lat, u mężczyzn 40 lat. Ogólnie, w wieku 30 lat, u osób będących heterozygotycznymi nosicielami mutacji w genie TP53, nowotwór inwazyjny rozwija się w 50% przypadków, podczas gdy w populacji ogólnej tylko 1% osób w tym wieku wykazuje proces onkologiczny. W wieku 70 lat prawdopodobieństwo powstania nowotworu u pacjentów z zespołem Li-Fraumeni wynosi ponad 90%.

Najczęstszymi nowotworami w tym zespole są mięsaki tkanek miękkich, kostniakomięsak, mięsak kory nadnerczy (80% dzieci z rakiem kory nadnerczy ma mutacje TP53), rak piersi, guzy mózgu, białaczka. Stwierdzono również rdzeniaka, mięśniakomięsaka prążkowanego, raka krtani i płuc, czerniaka, guzy zarodkowe, raka trzustki, żołądka, prostaty. Z reguły guzy rozwijają się we wczesnym wieku, często występuje pierwotny, wielokrotny proces onkologiczny. Opisano przypadki rozwoju raka kosmówki u kobiety, której partner ma zespół Li-Fraumeni. Ustalono, że to powikłanie ciąży występuje w 1% przypadków ciąży u męskich nosicieli mutacji w genie TP53.

W klasycznej postaci diagnoza zespołu Li-Fraumeni jest ustalana, gdy proband ma mięsaka w wieku poniżej 45 lat, z historią rodzinną pacjenta z jednym przypadkiem jakiegokolwiek raka w wieku poniżej 45 lat i innym przypadkiem raka w dowolnym miejscu w wieku poniżej 45 lat lub mięsakiem dowolny wiek z krewnymi pierwszego lub drugiego stopnia pokrewieństwa (wzdłuż tej samej linii).

W trakcie tego badania prowadzone są poszukiwania delecji genu TP53 metodą MLPA.

  • Identyfikacja genetycznej przyczyny raka o różnej lokalizacji (patrz tekst opisu patologii) (szczególnie, gdy historia rodziny jest pogarszana przez kilka przypadków rozwoju procesu onkologicznego w młodym wieku).
  • Badania profilaktyczne w celu wykluczenia / potwierdzenia nośnika delecyjnego w genie TP53 (jeśli wykrycie zostanie wykryte u krewnego).
  • Skontaktuj się z laboratorium Genetico.
  • Pobieranie próbek biomateriałów (krew z żyły lub śliny).
  • Izolacja DNA.
  • Badania DNA.
  • Wydawanie wniosków laboratoryjnych.

Do badania należy oddać krew z żyły.

W dniu testu nie zaleca się spożywania tłustych potraw.

N / N - mutacja nie została wykryta.

N / MUT (N / DEL) - zidentyfikował mutację w postaci heterozygotycznej.

Manifestacje i terapia w zespole Li Fraumeni

Zespół Lee Fraumeni jest rzadką chorobą o charakterze genetycznym, która znacznie zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych w młodym wieku.

Odkryli go amerykańscy naukowcy Frederick Pei Lee i Joseph F. Fraumeni.

W tym zespole guzy mogą tworzyć się w różnych tkankach i narządach ciała. Najczęstsze to:

Nazwa tych nowotworów również skompilowała inną nazwę tego zespołu - SBLA. Jest to bardzo rzadkie, obecnie opracowują metody określania go tak wcześnie, jak to możliwe.

Objawy

Objawy zespołu Li Fraumeni są bardzo różne, ponieważ guz może tworzyć się w różnych miejscach. W większości przypadków zależą one od miejsca, w którym pojawił się pierwotny nowotwór.

Najważniejszym znakiem jest młody wiek pacjenta.

Według statystyk ryzyko rozwoju raka u młodych ludzi (poniżej 30 lat) jest bardzo małe i wynosi 1%. Z tym zespołem ryzyko wzrasta do 50%. Charakterystyczną cechą jest to, że osoba może uzyskać ten sam typ raka kilka razy, pomimo leczenia.

Powody

Zespół ten występuje z powodu defektu genetycznego, który jest dziedziczony od rodziców w sposób autosomalny dominujący, tzn. Wystarczająca jest obecność jednego uszkodzonego genu od jednego z rodziców.

Główną przyczyną zespołu jest mutacja genu TP53. Ten gen jest supresorem nowotworów i kontroluje podział komórek nowotworowych, odgrywając najważniejszą rolę w powstrzymaniu ich wzrostu. Podczas normalnej pracy tego genu powstaje specjalne białko, które zabija komórki nowotworowe, zanim zaczną się dzielić.

Wyróżnia się dwie formy tej choroby:

Jeśli w pierwszym przypadku rodzice przekazują wadę, to w drugiej mutacji genu następuje spontanicznie z niewytłumaczalnych powodów.

Zespół ten zagraża życiu, ponieważ umożliwia rozwój nowotworów złośliwych.

Diagnostyka

Aby potwierdzić obecność tej patologii, wykonuje się analizy w celu określenia mutacji genu TP53. Z reguły jest bardzo charakterystyczna i łatwo diagnozowana.

Niektóre objawy obrazu klinicznego również odgrywają rolę, co może wskazywać na obecność zespołu, nawet bez precyzyjnej definicji mutacji:

  • edukacja mięsaka do 45 lat;
  • obecność mięsaka lub innego rodzaju raka u bliskiego krewnego, który pojawił się przed 45 rokiem życia.

Leczenie

Zazwyczaj zespół ten określa się po wykryciu nowotworu złośliwego. Jednocześnie wymagana jest chemioterapia, która powinna zniszczyć nieprawidłowe komórki, aby zatrzymać ich podział. Możliwe jest również chirurgiczne usunięcie guza.

W obecności tego zespołu pacjentowi surowo zabrania się prowadzenia laseroterapii, ponieważ istnieje wysokie ryzyko spowodowania powstawania innych guzów.

Jeśli inne metody leczenia są nieskuteczne i istnieje realne zagrożenie dla życia człowieka, możliwe jest stosowanie leków eksperymentalnych (na przykład advexin).

Zapobieganie

Ponieważ choroba ma charakter genetyczny, niemożliwe jest zapobieżenie jej wystąpieniu. Jeśli istnieje ryzyko zdiagnozowania lub wystąpienia zespołu, pacjent powinien być regularnie badany przez lekarza, aby zapewnić możliwość wczesnego wykrycia raka.

Syndrom Lee Fraumeni

Pacjent B., 19 lat (1991, s.), Został po raz pierwszy hospitalizowany w RCRC FSCU. NN Blokhin ”RAMS w listopadzie 2006 r. W wieku 15 lat z rozpoznaniem kostniakomięsaka dolnej trzeciej części lewej kości udowej. Diagnoza jest weryfikowana przez otwartą biopsję. Przeprowadzono leczenie skojarzone, które w pierwszym etapie obejmowało 4 kursy policzkowania neoadjuwantowego według schematu: doksorubicyna + cisplatyna (od 11.30.06 do 17.02.07), drugie - dodatek chirurgiczny w ilości resekcji dystalnej lewej kości udowej z zastąpieniem ubytku endoprotezą stawu kolanowego ( 13.03.07) Badanie histologiczne usuniętego guza wykazało oznaki patomorfozy stopnia III medycznego, a na krawędziach resekcji nie znaleziono żadnych elementów nowotworowych.

W schemacie adiuwantowym, od 27 marca 2007 r., Pacjentka otrzymywała, na zmianę, 3 kursy chemioterapii według schematu: doksorubicyna + cyklofosfamid + cisplatyna i 3 kursy według schematu: ifosfamid z równoważną ilością uromitexanu + etopozydu. Podczas kolejnego badania kontrolnego w kwietniu 2009 r. Stwierdzono masę w prawym nadnerczu, początkowo uważaną za przerzut do kostniakomięsaka. Pod tym względem pacjent otrzymał 3 kursy polikhemoterapii według schematu: ifosfamid + etopozyd + karboplatyna (od 6 września do 9 września), na tle których pojawiły się objawy przewlekłej niewydolności nerek. W następnym etapie wykonuje się adrenalektomię laparoskopową po prawej stronie. Zgodnie z wynikami planowanego badania histologicznego rozpoznano raka kory nadnerczy. W marcu 2010 r. Pacjent miał bóle głowy, nudności, wymioty i chwiejność podczas chodzenia. MRI mózgu z kontrastującymi wizualizowanymi formacjami wolumetrycznymi o zaokrąglonym kształcie z rozmytymi konturami, o wymiarach 3,0 × 2,9 cm, struktura torbielowata w obszarze robaka móżdżkowego z brzusznym rozprzestrzenianiem się w komorze IV, na tle okluzyjnego wodogłowia, ponownie oceniona jako przerzut kostniakomięsaki. 03/31/10 pacjent przeszedł interwencję chirurgiczną w objętości usunięcia guza robaka móżdżku z zewnętrznym drenażem komorowym rogu przedniego komory bocznej. W planowanym badaniu morfologicznym materiału operacyjnego ustalono wzrost rdzeniaka z GIV w przeważnie „klasycznej” wersji struktury. W następnym etapie (05.05.10-10.06.10) radioterapię przeprowadzono na mózgu i rdzeniu kręgowym (SOD 34 Gr + lokalnie, pojedynczą dawkę ogniskową 2 Gr, SOD 54 Gr) zastosowano w obszarze tylnego dołu czaszki. Chemioterapii nie podawano pacjentowi z powodu niewydolności nerek. Podczas badania zespołu kontrolnego w październiku 2010 r. Nie otrzymano danych potwierdzających postęp choroby. Pogorszenie stanu pacjenta nastąpiło w styczniu 2011 r., Kiedy pojawił się gruby dolny niedowład kończyn i dysfunkcja narządów miednicy. MRI mózgu i rdzenia kręgowego z kontrastem wykryto zmianę przerzutową rdzenia przedłużonego, rdzenia kręgowego, opon mózgowych. Pacjent zmarł 02.27.11 z progresji choroby podstawowej.

Historia rodziny pacjenta, z wyjątkiem dziadka ze strony ojca, który zmarł na raka żołądka w wieku 70 lat, nie jest obciążona. Biorąc pod uwagę „klasyczny” rozwój PMZN charakterystycznej dla SLF, pacjent został poddany badaniu genetycznemu w zakresie określenia podstawowej struktury kodującej części genu TP53 (3-11 egzon), aby wykluczyć / potwierdzić dziedziczną etiologię choroby przy użyciu metod łańcuchowej reakcji polimerazy, elektroforeza wrażliwa na konformację i sekwencjonowanie.

W badaniu DNA wyizolowanego z limfocytów krwi obwodowej dziedziczną mutację zmiany sensu G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) wykryto w 7. egzonie genu TP53 w stanie heterozygotycznym, a warianty polimorficzne w czwartym egzonie - R72P i 3 intron - Int3dup16 w stanie heterozygotycznym. Zidentyfikowane zmiany strukturalne są zarejestrowane w międzynarodowej bazie danych IARC. Do molekularnej analizy genetycznej guza dostępne były tylko próbki materiału meduloblastoma chirurgicznego. W badaniu DNA wyizolowanego z wycinków bloków guza parafinowego przy użyciu metody bezpośredniego sekwencjonowania wykryto brak równowagi allelicznej (utrata heterozygotyczności) w 7. locus egzonu genu TP53 z utratą allelu typu dzikiego, co prowadzi do całkowitej inaktywacji funkcji genu TP53, potwierdzając rozwój nowotworu za pomocą klasycznego mechanizmu dziedzicznej kancerogenezy.

Źródła

  1. McBride K. A. i in. Nature Reviews Onkologia kliniczna Zespół Li-Fraumeni: rak. - 2014. - V. 11. - Nr. 5. - str. 260.
  2. Mai P. L. i in. Zespół Li-Fraumeni: raport konsorcjum klinicznego // Genetyka raka. - 2012. - V. 205. - Nr. 10. - str. 479-487.
  3. Lyubchenko, L.N., i wsp. Syndrom Lee-Fraumeni: pierwotne nowotwory złośliwe związane z TP53 Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2

Syndrom Lee-Fraumeni

Zespół Li-Fraumeni jest rzadką chorobą genetyczną, w której ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego w młodym wieku dramatycznie wzrasta. Zespół nosi nazwę amerykańskich lekarzy (Frederick Pei Lee i Joseph F. Fraumeni Jr.). Guz może tworzyć się w różnych narządach i tkankach ciała. Znany również jako zespół SBLA (mięsak, sutek, białaczka i nadnercza) - w obszarach najczęstszego powstawania nowotworu.

Objawy tej choroby są bardzo zróżnicowane i zależą od miejsca powstania pierwotnego guza. Klasycznym znakiem jest powstawanie guza w młodym wieku.

Zespół Li-Fraumeni jest konsekwencją defektu genetycznego, który jest dziedziczony autosomalnie dominująco (wystarczająco uszkodzony gen od jednego z rodziców). Według statystyk, ryzyko zachorowania na raka przed 30 rokiem życia wynosi tylko 1%. U osób z SBLA ryzyko to wzrasta do 50%. Wiele osób kilka razy zachoruje na ten sam typ nowotworu pomimo kursów leczenia.

W większości przypadków przyczyną zespołu jest mutacja genu TP53. Jako supresor nowotworu, gen ten kontroluje podział komórek nowotworowych i jest kluczowy dla zapobiegania jego wzrostowi. Podczas normalnego funkcjonowania genu TP53 wytwarzane jest specjalne białko, które powoduje śmierć komórek nowotworowych przed podziałem. Jednakże, nawet jeśli nie ma mutacji, może wystąpić zaburzenie transmisji sygnału, gdy wzrost guza zostanie zahamowany.

Istnieją dziedziczne i nie dziedziczne formy choroby. W pierwszym przypadku defekt genetyczny jest dziedziczony, w drugim występuje spontaniczna mutacja genu.

Zespół Li-Fraumeni zagraża życiu, ponieważ przyczynia się do powstawania nowotworów złośliwych.

Do diagnozy pacjenta przeprowadza się badanie genetyczne mutacji TP53.

W większości przypadków można go wykryć.

Jeśli mutacja jest nieobecna, chorobę można zdiagnozować na podstawie obrazu klinicznego.

Podejrzenie zespołu Li-Fraumeni może wystąpić w następujących przypadkach:

- edukacja mięsaka przed 45 rokiem życia;

- mięsak z bliskim krewnym;

- rak z bliskim krewnym poniżej 45 roku życia.

Zespół SBLA jest najczęściej wykrywany po wykryciu nowotworu złośliwego. Jednocześnie wymagana jest chemioterapia, która niszczy nieprawidłowe komórki i zapobiega ich dalszemu rozprzestrzenianiu się w organizmie. Guz można usunąć chirurgicznie. Ważne jest, aby pamiętać, że radioterapia jest przeciwwskazana u pacjentów z tym zespołem, ponieważ może powodować wystąpienie innych nowotworów. Ze względu na nieskuteczność innych metod leczenia i zagrożenie życia pacjenta z powodu postępu choroby, możliwe jest zastosowanie eksperymentalnego leku advexin.

Ponieważ zespół Li-Fraumeni jest uwarunkowany genetycznie, nie można ani zapobiec jego powstawaniu. W przypadku dziedzicznej postaci choroby konieczne jest przeprowadzenie regularnych badań lekarskich w celu wczesnego rozpoznania nowotworów.

Syndrom Lee Fraumeni

Kierownik naukowy projektu GENOMED

Genomed to innowacyjna firma z zespołem genetyków i neurologów, położników, ginekologów i onkologów, specjalistów bioinformatyki i laboratoriów, reprezentujących wszechstronną i bardzo dokładną diagnozę chorób dziedzicznych, zaburzeń funkcji rozrodczych, wyboru terapii indywidualnej w onkologii.

We współpracy ze światowymi liderami w dziedzinie diagnostyki molekularnej oferujemy ponad 200 badań molekularnych opartych na najnowocześniejszych technologiach.

Zastosowanie sekwencjonowania nowej generacji, analiza mikromacierzowa z potężnymi metodami analizy bioinformatycznej pozwala szybko postawić diagnozę i znaleźć właściwe leczenie nawet w najtrudniejszych przypadkach.

Naszą misją jest zapewnienie lekarzom i pacjentom kompleksowego i opłacalnego wsparcia badań genetycznych, informacji i doradztwa przez 24 godziny na dobę.

GŁÓWNE FAKTY O NAS

Głowy kierunków

Zhusina
Julia Gennadievna

Ukończyła pediatryczny wydział Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Woroneżu. N.N. Burdenko w 2014 roku.

2015 - staż w terapii w oparciu o wydział terapii VSMU im. N.N. Burdenko.

2015 - kurs certyfikacyjny w specjalności „Hematologia” na podstawie Centrum Nauk Hematologicznych w Moskwie.

2015-2016 - Lekarz VGKBSMP №1.

2016 - zatwierdzono temat pracy magisterskiej na temat stopnia kandydata nauk medycznych „badanie klinicznego przebiegu choroby i rokowania u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc z zespołem anemicznym”. Współautor ponad 10 publikacji. Uczestnik konferencji naukowych i praktycznych z zakresu genetyki i onkologii.

2017 - zaawansowany kurs szkoleniowy na temat: „Interpretacja wyników badań genetycznych u pacjentów z chorobami dziedzicznymi”.

Od 2017 roku miejsce zamieszkania w specjalności „Genetics” na podstawie RMANPO.

Kanivets
Ilja Wiaczesławowicz

Ilya Kanivets, Genetyk, Kandydat Nauk Medycznych, Kierownik Wydziału Genomu Genomed Medical Genetics Centre. Asystent Katedry Genetyki Medycznej Rosyjskiej Akademii Medycznej Kształcenia Zawodowego.

Ukończył wydział medyczny Państwowej Wyższej Szkoły Medycyny i Stomatologii w Moskwie w 2009 r., Aw 2011 r. - pobyt w specjalności „Genetyka” w Katedrze Genetyki Medycznej tej samej uczelni. W 2017 roku obronił pracę dyplomową na stopień Kandydat nauk medycznych na temat: Diagnostyka molekularna zmian liczby kopii segmentów DNA (CNV) u dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi, nieprawidłowościami fenotypowymi i / lub upośledzeniem umysłowym przy użyciu mikromacierzy SNP oligonukleotydów o wysokiej gęstości

W latach 2011-2017 pracował jako genetyk w Dziecięcym Szpitalu Klinicznym. N.F. Filatov, dział doradztwa naukowego Centrum Badań Medycznych Genetyki. Od 2014 r. Do chwili obecnej kieruje działem genomu MHC Genomed.

Główne działania: diagnoza i leczenie pacjentów z chorobami dziedzicznymi i wrodzonymi wadami rozwojowymi, padaczka, poradnictwo genetyczne medyczne dla rodzin, w których urodziło się dziecko z dziedziczną patologią lub wadami rozwojowymi, diagnostyka prenatalna. Podczas konsultacji analizowane są dane kliniczne i genealogia w celu określenia hipotezy klinicznej i niezbędnej ilości badań genetycznych. Na podstawie wyników badania dane są interpretowane, a otrzymane informacje są wyjaśniane konsultantom.

Jest jednym z założycieli projektu School of Genetics. Regularnie przemawia na konferencjach. Wykłada dla genetyków, neurologów i ginekologów położników, a także dla rodziców pacjentów z chorobami dziedzicznymi. Jest autorem i współautorem ponad 20 artykułów i recenzji w czasopismach rosyjskich i zagranicznych.

Dziedziną zainteresowań zawodowych jest wprowadzenie nowoczesnych badań całego genomu do praktyki klinicznej, interpretacja ich wyników.

Czas odbioru: środa, piątek 16-19

Odbiór lekarzy odbywa się po wcześniejszym umówieniu.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurolog, epileptolog

W 2012 roku studiował w ramach międzynarodowego programu „Medycyna orientalna” na Daegu Haanu University w Korei Południowej.

Od 2012 r. - udział w organizacji bazy danych i algorytmu interpretacji testów genetycznych xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, Project Manager - Igor Ugarov)

W 2013 r. Ukończył Wydział Pediatrii Rosyjskiego Narodowego Uniwersytetu Medycznego im. N.I. Pirogov.

W latach 2013-2015 studiował staż kliniczny w neurologii w Research Center of Neurology.

Od 2015 roku pracuje jako neurolog, asystent naukowy w akademickim Yu.E. Research Clinical Institute of Pediatrics. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov. Pracuje również jako neurolog i lekarz w laboratorium monitorującym wideo-EEG w klinikach Centrum Epileptologii i Neurologii. A.A. Kazaryan ”i„ Epilepsy Center ”.

W 2015 r. Studiował we Włoszech w szkole „II Międzynarodowy Kurs Mieszkaniowy na temat Opornych Leków, ILAE, 2015”.

W 2015 r. Szkolenie zaawansowane - „Kliniczna i molekularna genetyka dla praktykujących lekarzy”, RCCH, RUSNANO.

W 2016 r. Szkolenie zaawansowane - „Podstawy genetyki molekularnej” pod kierunkiem bioinformatyki, dr. Konovalov F.A.

Od 2016 r. Szef neurologicznego kierunku laboratorium „Genomed”.

W 2016 roku studiował we Włoszech w szkole „Międzynarodowy kurs zaawansowany San Servolo: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016”.

W 2016 r. Zaawansowane szkolenia - „Innowacyjne technologie genetyczne dla lekarzy”, „Instytut Medycyny Laboratoryjnej”.

W 2017 roku - szkoła „NGS in Medical Genetics 2017”, Moskiewskie Państwowe Centrum Badawcze

Obecnie prowadzi badania w dziedzinie genetyki padaczki pod kierunkiem profesora MD. Belousova E.D. i profesorowie, dms Dadali E.L.

Zatwierdzono temat pracy na temat stopnia kandydata nauk medycznych „Charakterystyka kliniczna i genetyczna monogenowych wariantów wczesnych encefalopatii padaczkowych”.

Główne działania to diagnoza i leczenie padaczki u dzieci i dorosłych. Wąska specjalizacja - chirurgiczne leczenie padaczki, genetyka padaczki. Neurogenetyka.

Zespół Li-Fraumeni: pierwotne nowotwory złośliwe związane z TP53 Tekst artykułu naukowego na temat specjalności „Medycyna i opieka zdrowotna”

Streszczenie artykułu naukowego na temat medycyny i zdrowia publicznego, autorem pracy naukowej jest Lyudchenko Ludmiła Nikołajewna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalya Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich

Zespół Li-Fraumeni należy do grupy rzadkich chorób dziedzicznych i charakteryzuje się wysoką heterogenicznością genetyczną i fenotypową. W artykule przedstawiono dane literaturowe dotyczące zespołu Li-Fraumeni, a także omówiono zagadnienia badań klinicznych i genetycznych pacjentów z zespołem Li-Fraumeni na przykładzie obserwacji klinicznych pacjentów z pierwotnymi mnogimi nowotworami złośliwymi związanymi z mutacjami germinalnymi w genie TP53.

Tematy pokrewne w badaniach medycznych i zdrowotnych, autorem badań jest Lyudchenko Ludmiła Nikołajewna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Michajłowna, Alijew Mamed Javadovich,

ZESPÓŁ LI-FRAUMENI: WIELU PODSTAWOWYCH GUZÓW ZŁOŚLIWYCH Z TP53

Dziedziczna heterogeniczność. Opisał także sytuację w dziedzinie przypadków klinicznych z mutacją TP53 związaną z wieloma pierwotnymi nowotworami złośliwymi.

Tekst pracy naukowej na temat „Zespół Li-Fraumeni: pierwotne liczne nowotwory złośliwe związane z TP53”

Ludmiła Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Jewgienij Władimirowicz Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadieżda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

ZESPÓŁ FRAUMENI: PODSTAWOWE WIELU WIELU WIELOKROTNYCH ZŁOŚLIWYCH TUMORÓW TR53

1 D.M.N., Kierownik, Laboratorium Onkogenetyki Klinicznej, Instytut Badań Naukowych Onkologii Klinicznej, FSB „RCRC N. N. Błochin "RAMS (115478, Federacja Rosyjska, Moskwa, Kashirskoye, 24)

2 Rezydent, Wydział Onkologii, Pierwszy Państwowy Uniwersytet Medyczny w Moskwie. I.M. Sechenov (119991, Federacja Rosyjska, Moskwa, ul. Trubetskaya, 8, bldg. 2)

3 K. MN, starszy pracownik naukowy, Zakład Neurochirurgii, Instytut Badań Naukowych Onkologii Klinicznej, „RCRC” FSB nazwany po. N. N. Błochin "RAMS (115478, Federacja Rosyjska, Moskwa, Kashirskoye, 24)

4 Doktorant, Zakład Neurochirurgii, Instytut Badań Naukowych Onkologii Klinicznej, FSB „RCRC”. N. N. Błochin "RAMS (115478, Federacja Rosyjska, Moskwa, Kashirskoye, 24)

5 Kierownik Kliniki Neurochirurgii nr 1, Miejski Szpital Kliniczny nr 3 (454021, Federacja Rosyjska, Czelabińsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Główny badacz, Zakład Onkologii Ogólnej, Instytut Badań Naukowych Onkologii Klinicznej, „RCRC” FSB N. N. Błochin "RAMS (115478, Federacja Rosyjska, Moskwa, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., Leader Researcher, Laboratorium Molekularnej Genetyki Powikłanych Chorób Dziedzicznych MGNTSRAMN (115478, Federacja Rosyjska, Moskwa, ul. Moskvorechye, 1)

8D. Sci., Profesor, kierownik oddziału chirurgii nr 3 (guzy mięśniowo-szkieletowe) Instytutu Naukowo-Badawczego Onkologii i Hematologii Dziecięcej N. N. Błochin "RAMS (115478, Federacja Rosyjska, Moskwa, Kashirskoye, 24)

9 Akademik Rosyjskiej Akademii Nauk i Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych, profesor, doktor nauk medycznych, dyrektor, Instytut Badawczy Onkologii Dziecięcej i Hematologii, FSBI N. N. Błochin "RAMS (115478, Federacja Rosyjska, Moskwa, Kashirskoye, 24)

Adres do korespondencji: 115478, RF, Moskwa, Kashirskoye shosse, 24, Instytut Badań Naukowych Onkologii Klinicznej, FSBI NN Blokhina ”RAMS, laboratorium onkogenetyki klinicznej, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mail: [email protected]

Zespół Lee-Fraumeni należy do grupy rzadkich chorób dziedzicznych i charakteryzuje się wysoką heterogenicznością genetyczną i fenotypową. W artykule przedstawiono dane literaturowe dotyczące zespołu Li-Fraumeni, a także omówiono zagadnienia klinicznego badania genetycznego pacjentów z zespołem Li-Fraumeni na przykładzie obserwacji klinicznych pacjentów z pierwotnymi mnogimi nowotworami złośliwymi związanymi z mutacjami germinalnymi w genie TP53.

Słowa kluczowe: Lee - zespół Fraumeni, gen TP53, pierwotne liczne nowotwory złośliwe.

Lee - zespół Fraumeni-like poradnictwo medyczno-genetyczne prenatalna diagnostyka DNA pierwotne liczne nowotwory złośliwe

Zespół SLF Lee - Fraumeni

SOD całkowita dawka ogniskowa

Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem IARC

(Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem) OMIM Online Mendelian Inheritance in Man (Mendeli-

patologia człowieka on-line)

Udział dziedzicznych form nowotworów złośliwych, które występują niemal we wszystkich lokalizacjach guzów, stanowi 1 do 10% wszystkich przypadków nowotworów [1]. Najczęściej badane są genetycznie uwarunkowane nowotwory zarodkowe u dzieci, rak piersi i jajnika, rak jelita grubego, rak rdzeniasty tarczycy i rak nerki jako część dziedzicznej patologii zespołu.

Kliniczna i molekularna patogeneza BLP w Rosji nie została wystarczająco zbadana. Wynika to z rzadkości tego syndromu w populacji, potrzeby stosowania zaawansowanych metod diagnostycznych i braku wystarczającej wiedzy onkologów. Biorąc jednak pod uwagę tempo wzrostu zachorowalności na nowotwory złośliwe, w tym pierwotne wielorakie i dziedziczne formy, oraz zgromadzone doświadczenie międzynarodowe, należy zwrócić uwagę onkologów i genetyków na problem rzadkich chorób dziedzicznych. Możliwości terapii celowanej narzucają potrzebę weryfikacji diagnozy genetycznej na poziomie molekularnym. Konserwatywne nieprawidłowości strukturalne i czynnościowe u pacjentów z SLF służą jako „cele” w terapii genowej, pozwalając osiągnąć długoterminową remisję choroby.

SLF (zespół Li-Fraumeni - LFS, zespół rodziny mięsaków, OMIM 151623) jest rzadkim klinicznie i genetycznie niejednorodnym zespołem dziedzicznym z dziedziczeniem autosomowym, charakteryzującym się występowaniem i akumulacją w rodzinie tkanek miękkich i mięsaków osteogennych, pojedynczym i obustronnym rakiem piersi gruczoły u kobiet przed menopauzą, guzy mózgu, rak kory nadnerczy i hemoblastoza (głównie ostra białaczka) [2; 3].

SLF został po raz pierwszy opisany w 1969 r. Przez amerykańskich lekarzy Frederick Pei Lee i Joseph F. Fraumeni, Jr., po pierwszej publikacji, której liczne badania biologiczne i molekularne potwierdziły i usystematyzowały dane dotyczące patologii syndromicznej [4-7].

W 1982 r. A. Pearson i in. opublikowano dane dotyczące dwóch rodzin, w których dzieci z matkami z rakiem piersi miały chorych na raka: w pierwszej rodzinie 3 z 4 dzieci miało raka kory nadnerczy, rdzeniaka i mięśniakomięsaka prążkowanego. W innej rodzinie nowotwór kory nadnerczy i mięśniakomięsaka prążkowanego rozpoznano również u 2 z 3 dzieci [8]. W 1987 r. A. Hartley i in. wcielać w życie nazwę „syndrom SBLA”. Jest to skrót nazwy nowotworów charakterystycznych dla SLF: mięsaka (mięsaka), nowotworów piersi (piersi) i mózgu (mózgu), hemo-blastozy (białaczka), guzów krtani (krtani), płuc (płuc) i raka kory nadnerczy (nadnerczy) rak korowy) [9].

W przyszłości rozszerzono kryteria diagnozy genetycznej SLF, uwzględniając molekularne

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

dane biologiczne. Tak więc w 1994 r. Opisano LFPS (zespół Li-Fraumeni-like), którego kryteria opierają się na bardziej szczegółowych informacjach klinicznych i genealogicznych o typach nowotworów i wieku w momencie diagnozy:

• każdy nowotwór złośliwy (w tym mięsak kości i / lub mięsak tkanek miękkich) wykryty w probandzie w dzieciństwie;

• nowotwór mózgu i / lub nowotwór kory nadnerczy zdiagnozowany w probandzie przed 45 rokiem życia;

• obecność krewnych I - II stopnia pokrewieństwa, posiadających nowotwór złośliwy z zakresu SLF;

• obecność wywiadu rodzinnego przypadków raka w dowolnej lokalizacji u krewnych I - II stopnia pokrewieństwa, zdiagnozowanego przed 60 rokiem życia (opcjonalnie) [4].

Zgodnie z wynikami badań populacyjnych w rodzinach, w których dzieci z mięsakiem były probantami, guz Wilmsa, czerniak skóry, guzy zarodkowe, rak płuc, rak prostaty, rak żołądka i trzustki oraz złośliwe guzy w kształcie liści mogą być częścią spektrum SLF i LFPS, a te diagnostyki DNA są niezbędne do weryfikacji diagnozy SLF.

molekularne czynniki etiologiczne BLF

Od początku lat 90. XX wieku gen TP53 (17p13.1 OMIM 19170) jest najbardziej prawdopodobnym kandydatem biorącym udział w patogenezie SLF, ze względu na swoją wielofunkcyjność i udział w karcynogenezie różnych typów nowotworów.

Wykazano, że 70–80% wszystkich przypadków SLF i 25–40% LPSP opiera się na defekcie genetycznym w genie TP53, reprezentowanym przez mutacje germinalne, opisane po raz pierwszy przez D. Malkina i in. w 1990 r. [10]. W około 10% rodzin z „dzikim” genem TP53 zidentyfikowano mutacje zarodkowe genu CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Trzecie miejsce związane z SLF znajdowało się na chromosomie 1q23 L. Bachinskiego i in. w 2005 r. [12]. W 2008 r. D. Evans i in. Wykryto związek mutacji w genie BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) z kompleksem objawów LFPS [13].

Gen TP53, wielofunkcyjny supresor nowotworu, który zawiera 11 eksonów (GeneBank Accession Number: NC 000017), koduje białko biorące udział w różnych procesach regulacji cyklu komórkowego: jego kontroli, homeostazie, apoptozie i naprawie DNA. Produkt białkowy genu TP53 składa się z 392 reszt aminokwasowych i ma masę cząsteczkową 53 kDa [14; 15].

Mutacyjne zmiany TP53 blokują lub zmniejszają najważniejsze funkcje tłumienia wzrostu guza. Delecja obu alleli genu prowadzi do całkowitej inaktywacji - zatrzymania cyklu komórkowego, tłumienia indukcji apoptozy, zmniejszenia skuteczności naprawy DNA, stymulowania neoangiogenezy, osłabienia kontroli nad długością telomerów i blokowania różnicowania komórek. Wszystkie te procesy prowadzą do niestabilności genetycznej, powodując dalszy postęp wzrostu guza [16].

Mutacje w genie TP53 mogą być zdarzeniem inicjującym w przypadku charakteru rozrodczego w SLF i określać początkowe etapy karcynogenezy lub występować i być wybierane podczas progresji nowotworu w przypadku sporadycznego raka, zapewniając nabycie nowych agresywnych właściwości i oporność na leczenie.

Najbardziej uniwersalnym zaburzeniem genetycznym w ludzkich nowotworach złośliwych są mutacje somatyczne w genie TP53. Obecnie zidentyfikowano około 27 580 mutacji, z których 597 opisano jako zarodkowe, a około 85 wariantów polimorficznych zweryfikowano pod względem częstości występowania. Zaobserwowano wysoką homologię mutacji somatycznych i germinalnych [17].

Ponad 90% mutacji zarodkowych w genie TP53 jest zlokalizowanych w ewolucyjnie konserwatywnej domenie wiążącej DNA. Mutacje punktowe stanowią 93% wszystkich rearanżacji, z czego 72% to mutacje zmiany sensu. Małe wykreślenia są identyfikowane w 10% rodzin z SLF. Zarejestrowane mutacje miejsc splicingu germinalnego występują w 6% przypadków. Duże delecje genomowe opisano w 7% przypadków, które należy wziąć pod uwagę w diagnostyce DNA i CIM [18].

RYZYKO ROZWOJU NAPĘDÓW ZŁOŚLIWYCH Nośniki TR53 MUTACJI

Wykorzystując analizę segregacyjną, ujawniono, że penetracja genu TP53 jest dość wysoka: w wieku 50 lat względne ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych u kobiet niosących mutacje w genie TP53 wynosi 93%, a następnie wzrasta do 100%. U mężczyzn względne ryzyko rozwoju choroby sięga 68%. Średni wiek manifestacji choroby u mężczyzn wynosi około 40 lat, podczas gdy u kobiet choroba występuje w młodszym wieku - średnio 29 lat. Względne ryzyko rozwoju PMZN znacznie przekracza także ogólną populację, zależy od wieku i wynosi:

• 83%, jeśli guz pierwotny został zdiagnozowany przed 19 rokiem życia;

• 57% w ciągu 30 lat od początkowej diagnozy;

• 9,7% z objawami choroby w wieku od 20 do 44 lat;

• 1,5% w wykrywaniu pierwotnego nowotworu złośliwego po 44 latach [19].

Znormalizowane szacunki zachorowalności pokazały, że nosicielom mutacji w genie TP53 grozi rozwój różnego rodzaju nowotworów złośliwych i PMZN z częstością przekraczającą ogólną populację o ponad 100 razy w odniesieniu do mięsaków, hemoblastozy i jedno- i dwustronnego raka piersi u kobiet [20 ].

Przykłady z praktyki RCRC FGBU. N. N. Błochin ”RAMS może służyć jako obserwacja kliniczna pacjentów ze zdiagnozowanymi PID z zakresu SLF związanego z mutacjami germinalnymi w genie TP53.

Pacjent B., 19 lat (1991 s.), Został po raz pierwszy hospitalizowany w RAMS FSCU „RCRC. N.N. Błochin” w listopadzie 2006 r. W wieku 15 lat, u którego rozpoznano kostniakomięsaka dolnej trzeciej części lewego uda kości. Diagnoza jest weryfikowana przez otwartą biopsję. Przeprowadzono leczenie skojarzone, które w pierwszym etapie obejmowało 4 kursy policzkowania neoadjuwantowego według następującego schematu: doksorubicyna + cisplatyna (od 11/30/06 do 17/17/07), w drugim - pomoc chirurgiczna w ilości resekcji dystalnej lewej kości udowej z wymianą. uszkodzona endoproteza, staw kolanowy (13.03.07). Zaobserwowano badanie histologiczne usuniętego guza, nie stwierdzono objawów patomorfozy terapeutycznej III stopnia na krawędziach resekcji elementów guza. W trybie adiuwantu od 27 marca 2007 r. Pacjentka otrzymywała na zmianę 3 kursy polikhemoterapii według schematu: doksorubicyna + cyklofosfamid + cisplatyna i 3 kursy według schematu: ifosfamid o równoważnej ilości, uromitex-do + etopozyd.

W następnym badaniu kontrolnym w kwietniu 2009 r. Stwierdzono masę w prawym nadnerczu, początkowo uważaną za przerzut kostniakomięsaka. W związku z tym pacjent przeszedł 3 kursy polikhemoterapii według schematu: ifosfamid + etopozyd + karboplatyna (od 6 września do 8 września), na tle których pojawiły się objawy przewlekłej niewydolności nerek. W następnym etapie wykonuje się adrenalektomię laparoskopową po prawej stronie. Zgodnie z wynikami zdiagnozowano planowane badanie histologiczne, nowotwór kory nadnerczy.

W marcu 2010 r. Pacjent miał bóle głowy, nudności, wymioty i chwiejność podczas chodzenia. MRI mózgu z kontrastem, wolumetryczna formacja o zaokrąglonym kształcie, z rozmytymi konturami, wielkości 3,0 x 2,9 cm, struktura torbielowata, w obszarze robaka móżdżku z brzusznym rozprzestrzenianiem się, w czwartej komorze, na tle okluzyjnego wodogłowia, ponownie wcześniej uważane za przerzuty kostniakomięsaka. 03/31/10 pacjent przeszedł interwencję chirurgiczną w objętości usunięcia guza robaka móżdżku z zewnętrznym drenażem komorowym rogu przedniego komory bocznej. Podczas planowanego badania morfologicznego materiału operacyjnego odnotowano wzrost stomii GIV medullobloma-stoma, głównie „klasycznej” wersji struktury. W następnym etapie (05.05.10-10.06.10) radioterapię przeprowadzono na mózgu i rdzeniu kręgowym (SOD 34 Gr + lokalnie, pojedynczą dawkę ogniskową 2 Gr, SOD 54 Gr) zastosowano do tylnego dołu czaszki. Chemioterapii nie podawano pacjentowi z powodu niewydolności nerek.

W kontroli, złożonej, badanie w październiku 2010 r., Dane potwierdzające postęp choroby nie zostały otrzymane. Pogorszenie stanu pacjenta nastąpiło w styczniu 2011 r., Kiedy pojawił się gruby dolny niedowład kończyn i dysfunkcja narządów miednicy. MRI mózgu i rdzenia kręgowego z kontrastem. stwierdzono przerzutowe uszkodzenie rdzenia przedłużonego, rdzenia kręgowego, opon mózgowych. Pacjent zmarł 02/27/11 z. postęp choroby podstawowej.

^ 15 Osteosarcoma lewej kości udowej 17 Rak prawego gruczołu nadnerczowego 19 Kolczystokomór robaka móżdżku mt TP53 245B

Rysunek 1. Rodowód pacjenta B. I - II

Historia rodzinna pacjenta (ryc. 1), z wyjątkiem. dziadek ze strony ojca, który zmarł od. rak żołądka w wieku 70 lat, nieobciążony. Biorąc pod uwagę „klasyczny” rozwój PMZN charakterystycznej dla SLF, pacjent został poddany badaniu genetycznemu w celu określenia pierwotnej struktury kodującej części genu TP53 (np. 3-11), aby wykluczyć / potwierdzić dziedziczną etiologię choroby przy użyciu metod reakcja łańcuchowa polimerazy, elektroforeza konformacyjna i sekwencjonowanie.

W badaniu DNA izolowanego z limfocytów krwi obwodowej dziedziczną mutację zmiany sensu G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) wykryto w 7. eksonie genu TP53 w stanie heterozygotycznym (ryc. 2) i wariantach polimorficznych w 4- m ekson - R72P i trzeci intron - Int3dup16 w stanie heterozygotycznym. Zarejestrowane zmiany strukturalne. w międzynarodowej bazie danych IARC [17].

Dla molekularnej analizy genetycznej guza dostępne były jedynie próbki materiału operacyjnego rdzenia. W badaniu DNA wyizolowanego z wycinków bloków parafinowych guza metodą bezpośredniego sekwencjonowania wykryto brak równowagi allelicznej (utrata heterozygotyczności) w 7 locus eksonu genu TP53, co skutkuje utratą allelu typu dzikiego.

Lee - Fraumeni syndrome: co to jest

Ze względu na dziedziczenie charakterystyki odpowiedzi tkanek na transformację guza, z tym zespołem guzy pojawiają się w wieku 20-30 lat.

Guzy występują głównie w klatce piersiowej, kościach lub tkankach miękkich. Pierwotne formacje nowotworowe mogą również występować w układzie nerwowym, nadnerczach, krwi itp. Połowa osób cierpiących na ten zespół rozwija choroby onkologiczne do 30 lat, wiele osób choruje na ten sam typ nowotworu więcej niż jeden raz, chociaż są poddawane leczeniu.

Zespół Li-Fraumeni zwiększa ryzyko patologii raka u młodych ludzi, podejrzewa się, że rak występuje u kilku członków rodziny w młodym wieku.

Jest diagnozowany klinicznie dla:

  • diagnoza mięsaka w wieku 45 lat;
  • obecność bliskiego krewnego raka w wieku 45 lat;
  • obecność krewnego z mięsakiem w każdym wieku.

Skąd bierze się Lee - zespół Fraumeni

Podstawą zespołu Lee - Fraumeni jest dziedziczenie patologicznego genu p53, który powoduje transformację nowotworu w 80% przypadków. Reprezentuje punkt kontrolny podziału komórek i nazywany jest genem supresorowym guza.

Podczas normalnego działania tego genu wytwarzane jest specjalne białko, które powoduje, że zmutowane komórki umierają, by umrzeć przed podziałem. Nie mają więc czasu dać spadkobiercom.

Gen p53 może mutować pod wpływem różnych czynników, a te mutacje mogą być przenoszone na dzieci. Następnie wyróżnia się dziedziczna forma choroby. Jeśli gen jest zmutowany spontanicznie, występuje dziedziczna forma Lee - zespół Fraumeni.

Aby sprawdzić dysfunkcję tego genu, przeprowadza się specyficzną diagnostykę genu p53 u pacjenta i członków jego rodziny. Jeśli zidentyfikowana zostanie mutacja, wszystkie z nich będą monitorowane i regularnie testowane w celu wczesnego diagnozowania nowotworów złośliwych w celu wykrycia obecności raka w odpowiednim czasie.

Ten typ diagnozy ma kluczowe znaczenie w leczeniu istniejącego raka. Na przykład w raku piersi u pacjentów z tym zespołem nie wykonuje się napromieniania piersi ze względu na wysokie ryzyko prowokacji innych nowotworów. Takim kobietom pokazano całkowite usunięcie.

Na szczęście Lee - zespół Fraumeni jest rzadki. Obecnie aktywnie opracowywane są metody jego wczesnej diagnozy.

Biologia i medycyna

Syndrom Li-Fraction (LFS)

Zespół Li-Fraument rzadkiej choroby (Li-Fraument) jest dziedziczony jako cecha autosomalna dominująca i charakteryzuje się dużą częstością występowania różnych typów nowotworów. Zespołowi towarzyszy wczesna śmiertelność. Badanie rodzin podatnych na zespół Lee Fraument ujawniło mutacje zmapowane w genie p53 w kodonach 245-258 (Levine A.J., Momand J.M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

Zespół Li-Fraumeni wywołany przez generatywne mutacje genu supresorowego guza TP53 przejawia się zwiększoną częstością występowania mięsaków tkanek miękkich i innych nowotworów złośliwych, w tym raka piersi, mięsaka osteogennego, guzów mózgu, białaczek i raka nadnerczy.

Zespół Li-Fraumeni i rak


Zespół Li-Fraumeni jest chorobą genetyczną spowodowaną dziedziczną mutacją w genie podatności na raka. Osoby z tym syndromem mają zwiększone ryzyko wystąpienia pewnych rodzajów nowotworów, często w młodszym wieku niż zwykle obserwowane w populacji ogólnej.

Opis

Zespół Lee-Fraumeni po raz pierwszy opisali dr Frederick Lee i dr Joseph Fraumeni w 1969 roku. Jest to spowodowane mutacjami w genie TP53 znajdującym się na chromosomie 17. Rodzaje mutacji powodujących zespół są znane jako mutacje dziedziczne i dlatego mogą być dziedziczone lub przekazywane z rodzica na dziecko.

Ryzyko raka

Gen TP53 jest genem supresorowym guza. Kiedy osoba dziedziczy mutację tego rodzaju genu od jednego z rodziców, istnieje ryzyko rozwoju pewnych rodzajów raka. Najczęstszymi typami nowotworów związanych z zespołem są mięsaki lub guzy, które występują w tkance łącznej, takiej jak kość lub chrząstka. Mężczyźni i kobiety mogą również być narażeni na białaczkę, czerniaka, jelita grubego, trzustki i raka mózgu. Mogą również rozwijać się guzy kortykosteroidów nadnerczy, które rozwijają się na zewnętrznej powierzchni nadnerczy. Te typy nowotworów często występują w młodszym wieku niż zwykle w populacji ogólnej, często do 45 lat. Niektórzy ludzie mogą rozwijać pewne nowotwory, takie jak guzy mózgu, mięsaki lub guzy nadnerczy w dzieciństwie. Ponadto ludzie z mutacją w genie TP53 mają wyższe ryzyko wielu pierwotnych nowotworów. Na przykład osoba z syndromem rozwijającym mięsaka w młodym wieku i przeżywająca ma zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego lub prawdopodobnie trzeciego typu raka.

Poradnictwo genetyczne i badania

Testy genetyczne pod kątem mutacji w genie TP53 są zwykle wykonywane na próbce krwi od krewnego z rodziny, który miał jeden z typów nowotworów związanych z zespołem w młodym wieku. Jednym z najskuteczniejszych sposobów sprawdzenia mutacji w genie TP53 jest sekwencjonowanie - proces, w którym składniki chemiczne DNA pacjenta są porównywane za pomocą testu DNA z makrocząsteczką testową, która, jak wiadomo, jest normalna. Jeśli cały kod DNA genu TP53 zostanie zsekwencjonowany, uważa się, że można zidentyfikować większość (98%) (mutacje) odpowiedzialnych za zespół Lee-Fraumeni. Ponieważ jednak proces sekwencjonowania jest złożony i często dość czasochłonny, nie zawsze jest wykonywany dla każdego pacjenta. Często analizowane są tylko określone obszary genu TP53, gdzie zespół jest najprawdopodobniej związany z zespołem. Czas otrzymania wyników zależy od stopnia badania i zastosowanego laboratorium. Ze względu na fakt, że niektóre nowotwory związane z zespołem mogą wystąpić w bardzo młodym wieku, logiczne jest pytanie, czy badania genetyczne powinny być przeprowadzane u dzieci ze zwiększonym ryzykiem. Z reguły testy genetyczne nie są oferowane osobom poniżej 18 roku życia.

Ważne jest zrozumienie różnych kategorii wyników związanych z badaniami genetycznymi pod kątem mutacji w genie TP53. Wynik pozytywny wskazuje na obecność mutacji genetycznej, o której wiadomo, że wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju typów nowotworów związanych z zespołem. Po wykryciu takiej mutacji u osoby można sprawdzić krewnych tej osoby, takich jak dzieci, pod kątem obecności lub braku tej konkretnej mutacji. Osoby, które mają mutację w genie TP53, mają 50% szans na przekazanie tej mutacji swoim dzieciom. Nawet jeśli pacjent ma mutację w genie TP53, nie oznacza to, że na pewno otrzyma jeden z typów nowotworów związanych z zespołem. Jednak ryzyko dla tych, którzy mają mutację, jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej. Prawdopodobieństwo, że dana osoba zachoruje na raka, jeśli ma mutację podatności na raka, taką jak TP53, nazywa się penetracją.

Nowotwór o niepewnej lub nieznanej naturze, nieokreślony

Nagłówek ICD-10: D48.9

Treść

Definicja i informacje ogólne [edytuj]

Jest to rzadki zespół predyspozycji do rozwoju nowotworów złośliwych różnych lokalizacji. Charakteryzuje się wieloma wczesnymi nowotworami pierwotnymi, takimi jak nowotwory piersi i tkanek miękkich, mięsaki kości, guzy mózgu i rak nadnerczy.

Odziedziczona dominacja autosomalna. Szacowane rozpowszechnienie TP53 wywołujące patologiczne mutacje w płodzie szacuje się na 1/10 000-1 / 25 000 w Wielkiej Brytanii i 1/20 000 w Stanach Zjednoczonych.

Etiologia i patogeneza

Zespół Li-Fraumeni jest spowodowany mutacjami w genie supresorowym guza TP53 (17p13.1) u około 80% rodzin z klasycznym obrazem zespołu. Gen ten koduje komórkowy białko antygen p53, który bierze udział w wielu procesach komórkowych, takich jak naprawa DNA, zatrzymanie wzrostu i apoptoza. Do tej pory nie wykryto żadnego innego genu, który powoduje tę patologię. Istnieje jednak duże zainteresowanie poszukiwaniem genetycznych modyfikatorów zespołu klinicznego. Osoby, które mają mutacje TP53, krótkie telomery lub specyficzny polimorfizm nukleotydowy genu MDM2, wydają się być narażone na ryzyko rozwoju raka w młodszym wieku.

Objawy kliniczne [edytuj]

Ryzyko zachorowania na raka w ciągu tego życia wynosi około 70% u mężczyzn i prawie 100% u kobiet w wieku 70 lat. Ryzyko raka u dzieci wynosi 12-20%. Główne warianty nowotworów złośliwych obejmują wczesny nowotwór piersi, gruczolakorak korowy, mięsak tkanek miękkich i kości (w tym mięśniakomięsaka prążkowanego i kostniakomięsaka) oraz guzy mózgu (rak splotu naczyniówkowego, gwiaździaka, rdzeniaka i glejaka). Inne często obserwowane nowotwory obejmują białaczkę i nowotwory przewodu pokarmowego (żołądek, okrężnicę), a także raka jajnika i płuc (rak oskrzelikowy). Ryzyko dalszego rozwoju guzów wtórnych u pacjentów z tą patologią jest o 50% wyższe niż w populacji.

Nowotwór o niepewnej lub nieznanej naturze, nieokreślony: Diagnoza [edytuj]

Kryteria kliniczne klasycznego zespołu Li-Fraumeni: (1) mięsak u pacjenta w wieku poniżej 45 lat, (2) najbliższy krewny z jakimkolwiek rakiem z historią poniżej 45 roku życia, i (3) obecność krewnego pierwszego i drugiego stopnia związek z rakiem w historii w wieku poniżej 45 lat lub mięsakiem w każdym wieku.

Szeroko stosowane są także kryteria kompleksowego testowania TP53: (1) osobnik z guzem należącym do spektrum nowotworów zespołu Li-Fraumeni w wieku poniżej 46 lat i co najmniej jeden krewny pierwszego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z zespołem guza z zespołem Li-syndrome Fraumeni w wieku poniżej 56 lat lub z kilkoma guzami; lub (2) pacjent z wieloma nowotworami (z wyjątkiem kilku guzów piersi), z których 2 dotyczą spektrum guzów zespołu Li-Fraumeni, a 1 z nich wystąpił przed 46 rokiem życia; lub (3) pacjent z korowym gruczolakorakiem lub rakiem splotu naczyniowego, niezależnie od historii rodziny.

Osoby spełniające kryteria Chompret dla zespołu Li-Fraumeni powinny zostać przebadane pod kątem mutacji TP53.

Diagnoza prenatalna jest możliwa w rodzinach ze znaną historią mutacji powodujących choroby.

Diagnostyka różnicowa [edytuj]

Diagnostyka różnicowa obejmuje dziedziczny rak piersi i jajnika, zespół niedoboru naprawy niedopasowania konstytucyjnego.

Nowotwór o niepewnej lub nieznanej naturze, nieokreślony: Leczenie

Pacjenci z rakiem piersi częściej mają mastektomię niż lumpektomię. Terapia innych nowotworów zwykle odbywa się zgodnie ze standardowymi protokołami leczenia, z wyjątkiem potrzeby minimalizacji stosowania radioterapii. Profilaktyczną mastektomię można zaoferować kobietom ze znaną mutacją TP53. Zalecenia dla nosicieli mutacji TP53 obejmują przeprowadzanie corocznych badań lekarskich, coroczne badania przesiewowe piersi od 20-25 lat za pomocą MRI i mammografii. Badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego prowadzone są również od 25 roku życia.

Rokowanie zależy od rodzaju i ciężkości nowotworu.

Zapobieganie [edytuj]

Zaleca się informowanie pacjentów i członków ich rodzin o ryzyku rozwoju raka, badań przesiewowych i badań genetycznych. Około 7–20% mutacji TP53 szacuje się jako mutacje de novo.

Inne [edytuj]

Zespół Lyncha, często określany jako dziedziczny niepłodny rak jelita grubego, jest chorobą dziedziczną, która zwiększa ryzyko rozwoju wielu rodzajów nowotworów, w szczególności raka okrężnicy i odbytnicy, które są nazywane rakiem jelita grubego. Osoby z zespołem Lyncha mają również zwiększone ryzyko rozwoju raka żołądka, jelita cienkiego, wątroby, przewodów pęcherzyka żółciowego, górnych dróg moczowych, mózgu i skóry. Ponadto kobiety z zespołem Lyncha mają wysokie ryzyko rozwoju raka jajnika i endometrium.

Około 3 do 5 procent przypadków raka jelita grubego jest spowodowanych zespołem Lyncha.

Zespół Lyncha jest dziedziczony autosomalnie głównie.

Mutacje w genach MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 lub EPCAM zwiększają ryzyko rozwoju zespołu Lyncha. Geny MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 biorą udział w eliminacji błędów replikacji DNA. Mutacje w genie EPCAM prowadzą również do zakłócenia naprawy DNA, chociaż sam gen nie jest zaangażowany w ten proces. Gen EPCAM znajduje się obok genu MSH2 na chromosomie 2, pewne mutacje genu EPCAM powodują inaktywację genu MSH2, przerywając proces naprawy.