Metotreksat na reumatoidalne zapalenie stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą o charakterze autoimmunologicznym, która atakuje tkanki stawowe i ostatecznie prowadzi do zniszczenia chrząstki i kości. Z reguły dotyczy to sparowanych stawów kończyn rąk i nóg: rąk, łokci, kolan, kostek, kostek.

Przyczyny choroby nie zostały jeszcze zbadane, chociaż udowodniono, że głównym źródłem rozwoju procesu zapalnego jest nieprawidłowe działanie układu odpornościowego. Ciało zaczyna wytwarzać przeciwciała, których celem jest zniszczenie ich własnych tkanek. Wraz z nagromadzeniem dużej liczby takich przeciwciał zwiększają się „ataki” na stawy, co prowadzi do ich deformacji, ograniczonych funkcji układu mięśniowo-szkieletowego, aw rezultacie niepełnosprawności.

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów

Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów komplikuje trudność w zdiagnozowaniu go na wczesnym etapie. Osoba może prowadzić aktywne życie, nawet nie wiedząc, jaki problem się pojawił. I chociaż choroba należy do kategorii nieuleczalnych, nowoczesne metody terapii mogą znacznie złagodzić stan pacjenta, usunąć ból i zapobiec rozwojowi poważnych powikłań.

Leki stosowane w dzisiejszej praktyce medycznej dzielą się na dwa główne typy: przeciwzapalne i immunosupresyjne. Te pierwsze usuwają stany zapalne i ból, te ostatnie hamują odpowiedzi immunologiczne, hamując w ten sposób wytwarzanie przeciwciał i hamując dalszy postęp choroby. Jednym z najskuteczniejszych narzędzi stosowanych w walce z reumatoidalnym zapaleniem stawów jest lek Metotreksat.

Poniższy film zawiera informacje na temat reumatoidalnego zapalenia stawów, jego objawów i diagnozy. Zajmuje się także leczeniem tej choroby, w tym metotreksatu, leku o udowodnionej skuteczności.

Mechanizm działania

Lek powoduje szereg reakcji chemicznych w organizmie, mających na celu odkupienie procesów autoimmunologicznych, które powodują zapalenie stawów. Metotreksat ma działanie cytotoksyczne, a także ma właściwości teratogenne, co pomaga zapobiegać rozwojowi erozji powierzchni stawowych. Komórki odpowiedzialne za wytwarzanie przeciwciał umierają i obserwuje się stabilny wynik terapeutyczny. Objawy charakterystyczne dla reumatoidalnego zapalenia stawów znikają - pacjent odczuwa wyraźną poprawę samopoczucia.

Proces leczenia metotreksatem jest długi, aw niektórych przypadkach zalecany nawet na całe życie. Widoczny efekt rozwija się dopiero po regularnym stosowaniu przez 2-3 miesiące. Aby dostosować dawkę i monitorować zmiany w stanie pacjenta, konieczna jest zaplanowana wizyta u reumatologa co najmniej 1 raz w ciągu 3 miesięcy.

Metotreksat jest skutecznie łączony z innymi lekami. Popularne kombinacje:

• Metotreksat + grupa niesteroidowa (celekoksyb, meloksykam). Cel - szybka lokalizacja bólu.
• Metotreksat + czynniki biologiczne (rytuksymab, infliksymab). Zastosowanie takiego tandemu pozwala nie tylko usunąć proces zapalny, ale także chronić stawy przed zniszczeniem.

Aplikacja

Instrukcje dotyczące stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów Metotreksat obejmuje kilka opcji jego podawania: w postaci tabletek i zastrzyków. Zastrzyki są przepisywane w przypadku niskiej nasiąkliwości leku z jelit, jak również wymioty, nudności i skurcze żołądka. Dawkowanie leku określa się indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od stadium choroby, jego fazy (aktywna, okres remisji), poziomu wytwarzania przeciwciał w organizmie.

Lek przyjmuje się raz na tydzień, a dla lepszej strawności tygodniowa dawka jest podzielona na 3 etapy z przerwą między dawkami 12 godzin. Średnia dawka leku wynosi 7,5-25 mg przez 7 dni. Stopniowo masa substancji wzrasta, aby osiągnąć optymalną równowagę między występującymi skutkami ubocznymi a zmniejszeniem bólu. Zewnętrznie pozytywna dynamika wyraża się w zmniejszeniu obrzęku i zaczerwienienia stawów, poprawie ich mobilności, lepszej tolerancji wysiłku fizycznego przez pacjentów.

Dzień po przyjęciu kolejnej dawki metotreksatu należy przyjąć kwas foliowy.

Jeśli z jakiegoś powodu lek nie został podany na czas, to pominięty dzień jest wyłączony z harmonogramu. W żadnym wypadku nie można podwoić dawki w następnym tygodniu, aby uniknąć poważnych powikłań.

Przeciwwskazania

Metotreksat ma wiele przeciwwskazań. Jego odbiór jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

• zwiększona indywidualna wrażliwość na lek;
• ciąża i laktacja;
• gruźlica;
• HIV;
• alkoholizm;
• niewydolność nerek;
• wrzód żołądka;
• zapalenie wątroby;
• marskość wątroby;
• onkologia;
• radioterapia;
• dysrrazja krwi;
• dna

Ponadto w okresie terapii należy unikać długotrwałej ekspozycji na słońce i ograniczać stosowanie leków o hepatotoksyczności. Zbyt duży nacisk na wątrobę może prowadzić do poważnych dysfunkcji. Zabrania się używania tego narkotyku osobom bardzo starszym i małym dzieciom.

Koncepcja nie jest zalecana zarówno podczas procesu leczenia, jak i na końcu kursu. Dla mężczyzn okres odnowy ciała wynosi 2-3 miesiące, dla kobiet - co najmniej jeden cykl owulacji. W celu szybszej i jakościowej eliminacji toksyn zazwyczaj podaje się folinian wapnia (domięśniowo lub dożylnie wstrzykuje się strumień).

W okresie leczenia konieczne jest powstrzymanie się od szczepień szczepionkami wirusowymi, a także unikanie kontaktu z osobami, które niedawno zostały zaszczepione przeciwko poliomyelitis.

Efekty uboczne

Pomimo niezaprzeczalnej skuteczności, Metotreksat, jeśli jest niewłaściwie stosowany lub ze względu na indywidualne cechy organizmu, może wywołać następujące działania niepożądane:

• zmniejszenie poziomu leukocytów i krwinek czerwonych we krwi;
• choroby wątroby i przewodu pokarmowego;
• pojawienie się duszności i suchy kaszel;
• ciężkie choroby zakaźne;
• wysypka skórna;
• zapalenie jamy ustnej;
• nieprawidłowości w trzustce;
• brak równowagi układu krążenia;
• niedokrwistość;
• wypadanie włosów;
• nudności;
• biegunka;
• ogólne złe samopoczucie i zmęczenie.

Ważne jest, aby zrozumieć, że procent prawdopodobieństwa rozwoju pewnych działań niepożądanych jest różny dla wszystkich pacjentów, ale w każdym przypadku większość objawów z powyższej listy znika po zakończeniu cyklu leczenia.

Metotreksat jest kluczowym lekiem w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. W ujęciu procentowym pozytywny wynik obserwuje się u 80% pacjentów, pozostałe 20% doświadcza częściowego złagodzenia objawów choroby lub są całkowicie niewrażliwe na ten lek.

Ze względu na fakt, że narzędzie ma tłumiący wpływ na układ odpornościowy i zwiększa ryzyko występowania różnych infekcji, zaleca się tymczasowo anulować jego odbiór z utrzymującą się normalizacją objawów klinicznych.

Recenzje

Od około 10 lat cierpię na reumatoidalne zapalenie stawów. Dwa lata temu zacząłem przyjmować metotreksat na etapie drugiego stopnia aktywności zapalnej. Dawkę od 2,5 mg na tydzień stopniowo zwiększano do 12 mg na tydzień iw tej ilości przyjmowano 1,4 roku. Z działań niepożądanych, nudności, biegunka i wysypki skórne (mały trądzik w okolicy policzków i na czole) okresowo mnie dręczą. Kiedy stan jest mniej lub bardziej znormalizowany, lekarz zmniejszył dawkę do 10 mg tygodniowo, co teraz przyjmuję. W pełni mobilność nie ustąpiła (bóle stawów kolanowych), ale jest poprawa.

Svetlana, 30 lat

Cierpię na tę straszną chorobę w połowie mojego życia, od 14 lat. Przeszedł przez wszystkie kręgi piekła - dziki ból w stawach kolanowych i łokciowych, kulawiznę, niepełnosprawność. Bez względu na to, jakie narkotyki wypiła (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), ukłuła tauredon, wypompowała płyn z kolana - to wszystko. Rok temu zacząłem pić metotreksat, dawka jest zbyt duża (15 mg na tydzień), ale przynajmniej czuję się lepiej, nie będę już kulał i spał w nocy. Kupuję dokładnie austriacką produkcję, nie jest tak ciężka dla żołądka.

Wszystko zaczęło się od bólu w rękach, długo wędrowałem do lekarzy, aż zdiagnozowano u mnie reumatoidalne zapalenie stawów. Odmówił sulfasalazyny, artroponu i diklofenaku, ale nie dał żadnych specjalnych wyników. Teraz zażywałem metotreksat (3 tabletki na tydzień) już od 2 lat, ból zmniejszył się, ale aby rano poruszyć rękami, biorę 1 tabletkę indometacyny na noc. Cóż, w sporcie równoległym, chodzącym nawet siłą, czasami robię okłady z dimexidum.

Metotreksat (metotreksat)

Treść

Wzór strukturalny

Rosyjska nazwa

Łacińska nazwa substancji Metotreksat

Nazwa chemiczna

Kwas N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pterydynylo) metylo] metyloamino] benzoilo] -L-glutaminowy (i w postaci soli disodowej)

Formuła brutto

Grupa farmakologiczna substancji Metotreksat

Klasyfikacja nosologiczna (ICD-10)

Kod CAS

Charakterystyka substancji Metotreksat

Antymetabolitowa grupa strukturalnych analogów kwasu foliowego. Żółty lub pomarańczowy żółty krystaliczny proszek. Praktycznie nierozpuszczalny w wodzie i alkoholu, higroskopijny i niestabilny pod działaniem światła. Dostępny w postaci liofilizowanej porowatej masy od żółtej do żółto-brązowej, rozpuszczalnej w wodzie. Masa cząsteczkowa 454,45.

Farmakologia

Hamuje reduktazę dihydrofolianową (DHF), która przekształca kwas dihydrofoliowy w kwas tetrahydrofoliowy, który jest dawcą grup jednowęglowych w syntezie nukleotydów purynowych i tymidylanu niezbędnych do syntezy DNA. Ponadto metotreksat w komórce ulega poliglutaminacji w celu wytworzenia metabolitów, które mają działanie hamujące nie tylko na DHF, ale również na inne enzymy zależne od folanu, w tym syntetazę tymidylanową, transamylazę 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidorydową (AICAR).

Tłumi syntezę i naprawę DNA, mitozę komórkową, w mniejszym stopniu wpływa na syntezę RNA i białka. Ma specyficzność w fazie S, działa przeciw tkankom o wysokiej aktywności proliferacyjnej komórek, hamuje wzrost nowotworów złośliwych. Najbardziej wrażliwe są aktywnie dzielące się komórki nowotworów, a także szpik kostny, zarodek, błony śluzowe jamy ustnej, jelita, pęcherz.

Ma działanie cytotoksyczne, ma właściwości teratogenne.

W badaniach nad rakotwórczością stwierdzono, że metotreksat powoduje uszkodzenie chromosomów w komórkach somatycznych zwierząt i ludzkich komórek szpiku kostnego, ale nie pozwoliło to na wyciągnięcie ostatecznych wniosków na temat rakotwórczości leku.

Skuteczność metotreksatu w leczeniu astmy oskrzelowej (zależnej od steroidów), choroby Crohna, przewlekłego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, grzybicy grzybów (późne stadia), zespołu Reitera, erytrodermii siatkowej (zespół Sézary'ego), łuszczycowego zapalenia stawów, młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów, w celu zapobiegania przeszczepom serca, w celu zapobiegania przeszczepom serca, zapobiegania chorobom serca, w leczeniu chorób serca.

Po spożyciu w dawce 30 mg / m 2 i poniżej jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (biodostępność około 60%). U dzieci z białaczką szybkość wchłaniania waha się od 23 do 95%. Absorpcja jest znacznie zmniejszona po przekroczeniu dawki 80 mg / m2 (prawdopodobnie z powodu efektu nasycenia). C_max osiągane po 1-2 godzinach po podaniu doustnym i po 30–60 minutach przy podawaniu i / m. Spożycie żywności spowalnia czas potrzebny do osiągnięcia C_max, przez około 30 minut, ale poziom absorpcji i biodostępności nie zmieniają się.

Po dniu / we wprowadzeniu szybko rozprowadzonej w objętości równoważnej całkowitej objętości płynów ustrojowych. Początkowa objętość dystrybucji wynosi 0,18 l / kg (18% masy ciała), równowaga objętości dystrybucji wynosi 0,4–0,8 l / kg (40–80% masy ciała).

50–60% metotreksatu krążącego w łożysku naczyniowym wiąże się z białkami (głównie z albuminami).

Przez BBB podawany doustnie lub pozajelitowo przechodzi tylko w ograniczonym zakresie (zależnie od dawki); po podaniu dokanałowym w znacznych ilościach wchodzi do krążenia ogólnego. Jest wydzielany do mleka matki, przechodzi przez łożysko (działa teratogennie na płód).

Metabolizuje się w komórkach wątroby i innych komórkach, tworząc poliglutaminiany (inhibitory DHF i syntetazy tymidylanowej), które można przekształcić w metotreksat przez działanie hydrolaz. Częściowo metabolizowany przez mikroflorę jelitową (po spożyciu). Niewielka ilość pochodnych poliglutaminy jest zatrzymywana w tkankach przez długi czas. Czas retencji i czas działania tych aktywnych metabolitów zależy od typu komórki, tkanki i rodzaju guza. Lekko metabolizowany (podczas przyjmowania zwykłych dawek) do 7-hydroksymetotreksatu (rozpuszczalność w wodzie jest 3-5 razy niższa niż w przypadku metotreksatu). Nagromadzenie tego metabolitu występuje podczas przyjmowania wysokich dawek metotreksatu, przepisywanych w leczeniu kostniakomięsaka.

Ostateczny t_1/2 zależy od dawki i wynosi 3-10 godzin po wprowadzeniu niskich i 8-15 godzin - wysokich dawek metotreksatu. 80–90% v / v podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej przez filtrację kłębuszkową i aktywne wydzielanie kanalikowe w ciągu 24 godzin, a mniej niż 10% z żółci. Klirens metotreksatu jest bardzo zróżnicowany, zmniejsza się wraz z dużymi dawkami.

Usunięcie leku u pacjentów z ciężkim wodobrzuszem lub wysiękem do płynu opłucnowego jest powolne.

Stosowanie substancji Metotreksat

Maciczny rak kosmówki, ostra białaczka limfocytowa, nowotwory OUN (naciek białaczkowy opon mózgowych), rak piersi, rak głowy i szyi, rak płuc, pęcherz moczowy, żołądek; Choroba Hodgkina, chłoniak nieziarniczy, siatkówczak, kostniakomięsak, mięsak Ewinga, mięsak tkanek miękkich; oporna na leczenie łuszczyca (tylko przy ustalonej diagnozie w przypadku oporności na inne rodzaje terapii), reumatoidalne zapalenie stawów.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość, niedobór odporności, niedokrwistość (w tym hipo- i aplastyczna), leukopenia, małopłytkowość, białaczka z zespołem krwotocznym, niewydolność wątroby lub nerek.

Ograniczenia w korzystaniu z

Choroby zakaźne, owrzodzenia jamy ustnej i przewodu pokarmowego, niedawne zabiegi chirurgiczne, dna moczanowa lub kamienie nerkowe w historii (ryzyko hiperurykemii), osoby starsze i dzieci.

Stosować w czasie ciąży i laktacji

Przeciwwskazane w ciąży (może spowodować śmierć płodu lub spowodować wrodzone deformacje).

Kategoria działania na płód przez FDA - X.

W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Skutki uboczne metotreksatu

Z układu nerwowego i narządów zmysłów: encefalopatia (zwłaszcza przy wprowadzeniu wielu dawek dooponowych, jak również u pacjentów po napromieniowaniu mózgu), zawroty głowy, ból głowy, niewyraźne widzenie, senność, afazja, ból pleców, sztywność mięśni pleców szyi, drgawki, porażenie, niedowład połowiczy; w niektórych przypadkach - zmęczenie, osłabienie, splątanie, ataksja, drżenie, drażliwość, śpiączka; zapalenie spojówek, nadmierne łzawienie, zaćma, światłowstręt, ślepota korowa (w dużych dawkach).

Ponieważ układ sercowo-naczyniowy (krew, hemostaza): niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, neutropenia, limfopenia (zwłaszcza limfocyty T), hipogammaglobulinemia, krwotok, posocznica z powodu leukopenii; rzadko - zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, niedociśnienie, zmiany zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył nerkowych, zakrzepowe zapalenie żył, zatorowość płucna).

Ze strony układu oddechowego: rzadko - śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zaostrzenie zakażeń płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie dziąseł, zapalenie gardła, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, trudności w połykaniu, melena, owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, uszkodzenie wątroby, zwłóknienie i marskość wątroby (zwiększone prawdopodobieństwo u pacjentów przyjmowanie ciągłej lub długoterminowej terapii).

Ze strony układu moczowo-płciowego: zapalenie pęcherza, nefropatia, azotemia, krwiomocz, hiperurykemia lub ciężka nefropatia, bolesne miesiączkowanie, niestabilna oligospermia, upośledzona oogeneza i spermatogeneza, wady płodu.

Na skórze: rumień skóry, świąd, wypadanie włosów (rzadko), nadwrażliwość, wybroczyny, trądzik, jak wysypka, otarcia, peeling, lub de-pigmentacji skóry, pęcherze, zapalenie mieszków włosowych, teleangiektazje, toksycznej martwicy naskórka, zespół Stevensa - Johnsona.

Reakcje alergiczne: gorączka, dreszcze, wysypka, pokrzywka, anafilaksja.

Inne: immunosupresja, rzadko - zakażenie oportunistyczne (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, pierwotniakowe), osteoporoza, zapalenie naczyń.

Interakcja

Zwiększone i przedłużone działanie metotreksatu, które prowadzi do zatrucia, ułatwia jednoczesne stosowanie NLPZ, barbituranów, sulfonamidów, kortykosteroidów, tetracyklin, trimetoprimu, chloramfenikolu, kwasów para-aminobenzoesowych i para-aminopurpurowych, probenecydu. Kwas foliowy i jego pochodne zmniejszają skuteczność. Wzmacnia działanie pośrednich leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny lub indanedionu) i zwiększa ryzyko krwawienia. Leki penicylinowe zmniejszają klirens nerkowy metotreksatu. Przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu i asparaginazy możliwe jest zablokowanie działania metotreksatu. Neomycyna (do podawania doustnego) może zmniejszać wchłanianie metotreksatu (do podawania doustnego). Leki powodujące patologiczne zmiany we krwi zwiększają leukopenię i / lub małopłytkowość, jeśli leki te mają taki sam wpływ na działanie szpiku kostnego jak metotreksat. Inne leki, które hamują czynność szpiku kostnego lub radioterapię, nasilają działanie i hamują addycyjnie funkcję szpiku kostnego. Możliwe synergistyczne działanie cytotoksyczne z cytarabiną przy jednoczesnym stosowaniu. Przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu (dokanałowo) z acyklowirem (pozajelitowo) możliwe są zaburzenia neurologiczne. W połączeniu z żywymi szczepionkami wirusowymi może powodować nasilenie procesu replikacji wirusa szczepionkowego, zwiększenie skutków ubocznych szczepionki i zmniejszenie wytwarzania przeciwciał w odpowiedzi na podawanie zarówno żywych, jak i inaktywowanych szczepionek.

Przedawkowanie

Objawy: Nie ma specyficznych objawów.

Leczenie: natychmiastowe podanie folinianu wapnia w celu zneutralizowania mielotoksycznego działania metotreksatu (doustnie, domięśniowo lub dożylnie). Dawka folinaty wapnia powinna być co najmniej równa dawce metotreksatu, należy ją podać w ciągu pierwszej godziny; kolejne dawki są podawane w razie potrzeby. Zwiększają nawodnienie organizmu, alkalizują mocz w celu uniknięcia wytrącania się leku i jego metabolitów w drogach moczowych.

Droga podania

Wewnątrz, pozajelitowo (v / m, iv, dotętniczo, dooponowo), w zależności od dowodów.

Substancje zapobiegawcze Metotreksat

Zastosuj pod ścisłym nadzorem lekarza. W celu szybkiego wykrycia objawów zatrucia konieczne jest monitorowanie stanu krwi obwodowej (liczba leukocytów i płytek krwi: najpierw co drugi dzień, następnie co 3–5 dni w pierwszym miesiącu, a następnie co 7–10 dni, podczas remisji - raz na 1-2) tygodni), aktywność aminotransferaz wątrobowych, czynność nerek, okresowa fluoroskopia narządów klatki piersiowej. Leczenie metotreksatem zatrzymuje się, jeśli liczba limfocytów we krwi jest mniejsza niż 1,5 · 10 9 / l, liczba neutrofili jest mniejsza niż 0,2 · 10 9 / l, liczba płytek krwi jest mniejsza niż 75 · 10 9 / l. Zwiększenie poziomu kreatyniny o 50% lub więcej oryginalnej zawartości wymaga powtarzanego pomiaru klirensu kreatyniny. Zwiększenie poziomu bilirubiny wymaga intensywnej terapii detoksykacyjnej. Badanie hematopoezy szpiku kostnego jest zalecane przed leczeniem, 1 raz w okresie leczenia i na końcu kursu. Poziom metotreksatu w osoczu określa się natychmiast po zakończeniu infuzji, a także po 24, 48 i 72 godzinach (w celu wykrycia objawów zatrucia, które jest zatrzymywane przez podawanie folinianu wapnia).

Podczas leczenia wysokimi i wysokimi dawkami konieczne jest monitorowanie pH moczu (reakcja powinna być zasadowa w dniu podania i przez kolejne 2-3 dni). W tym celu wstrzykuje się dożylnie mieszaninę 40 ml 4,2% roztworu wodorowęglanu sodu i 400–800 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w dniu poprzedzającym, w dniu leczenia iw ciągu najbliższych 2-3 dni. Leczenie metotreksatem w wysokich i wysokich dawkach łączy się ze zwiększonym nawodnieniem (do 2 litrów płynu dziennie).

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki zmniejszenia czynności układu krwiotwórczego szpiku kostnego, spowodowane zastosowaniem radioterapii, chemioterapii lub przedłużonego stosowania niektórych leków (sulfonamidy, pochodne amidopiryny, chloramfenikol, indometacyna). W takich przypadkach stan ogólny zwykle się pogarsza, co stanowi największe zagrożenie dla pacjentów w młodym i starszym wieku.

Wraz z rozwojem biegunki i wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie metotreksatem, w przeciwnym razie może to prowadzić do rozwoju krwotocznego zapalenia jelit. Jeśli wystąpią objawy toksyczności płucnej (zwłaszcza suchy kaszel bez plwociny), zaleca się przerwanie leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko potencjalnie nieodwracalnego działania toksycznego na płuca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek (zmniejszyć dawkę).

Należy unikać używania alkoholu i narkotyków z hepatotoksycznością ich stosowanie w leczeniu metotreksatu zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby; długi pobyt w słońcu. W przypadku leczenia skojarzonego każdy lek należy przyjmować o zaplanowanym czasie; przy pominiętej dawce lek nie jest przyjmowany, dawka nie jest podwojona.

W okresie leczenia nie zaleca się szczepień szczepionkami wirusowymi, należy unikać kontaktu z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciwko poliomyelitis i pacjentom z zakażeniami bakteryjnymi. Żywych szczepionek wirusowych nie należy stosować u pacjentów z białaczką w fazie remisji przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim cyklu chemioterapii. Szczepienia doustną szczepionką przeciw polio dla osób, które są w bliskim kontakcie z takim pacjentem, zwłaszcza członkami rodziny, należy odroczyć.

Objawy ucisku w szpiku kostnym, nietypowe krwawienie lub krwotok, czarne smoliste stolce, krew w moczu lub kale lub precyzyjne czerwone plamy na skórze wymagają natychmiastowej konsultacji lekarskiej.

Należy unikać przypadkowych skaleczeń ostrymi przedmiotami (maszynki do golenia, nożyczki), unikać sportów kontaktowych lub innych sytuacji, w których może wystąpić krwotok lub uraz.

Obecność wodobrzusza, wysięk opłucnowy, wysięk w obszarze ran operacyjnych przyczynia się do akumulacji metotreksatu w tkankach i zwiększa jego działanie, co może prowadzić do zatrucia organizmu.

Interwencje stomatologiczne powinny, jeśli to możliwe, zostać zakończone przed rozpoczęciem terapii lub odłożone do czasu normalizacji obrazu krwi (prawdopodobnie zwiększając ryzyko zakażeń drobnoustrojami, spowalniając proces gojenia, krwawienie z dziąseł). Podczas leczenia zachowaj ostrożność podczas używania szczoteczek do zębów, nici dentystycznej lub wykałaczek.

U pacjentów z małopłytkowością, która rozwinęła się w wyniku stosowania metotreksatu, zaleca się przestrzeganie specjalnych środków ostrożności (ograniczenie częstości nakłucia żyły, odmawianie wstrzyknięć domięśniowych, wykonywanie moczu, stolca i wydzielin do krwi utajonej; zapobieganie zaparciom, odmawianie spożywania kwasu acetylosalicylowego itp. ), z leukopenią - uważnie monitoruj rozwój zakażeń. U pacjentów z neutropenią ze wzrostem temperatury stosowanie antybiotyków należy rozpocząć empirycznie.

Specjalne instrukcje

Metotreksat do wstrzykiwań w postaci liofilizowanego proszku ze względu na obecność środka konserwującego nie nadaje się do podawania dokanałowego.

Należy unikać poczęcia podczas leczenia metotreksatem i po nim (u mężczyzn - 3 miesiące po leczeniu, u kobiet - co najmniej jeden cykl owulacji). Po leczeniu metotreksatem zaleca się stosowanie folinianu wapnia w celu zmniejszenia toksycznego działania wysokich dawek leku.

Przestrzegaj niezbędnych zasad używania i niszczenia leku.

Mechanizm działania metotreksatu

■ Wpływa na humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną, hamując proliferację limfocytów T i B.

■ Hamuje aktywność monocytów, fibroblastów.

■ Zmniejsza syntezę IgG.

■ Tłumi aktywność makrofagów.

■ Zmniejsza ekspresję TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Hamuje aktywność reduktazy dehydrofolianowej.

■ Wywołuje apoptozę komórek immunokompetentnych.

■ Zmniejsza aktywność metaloproteinaz macierzy.

■ Ma bezpośrednie i pośrednie działanie przeciwzapalne. Metaanaliza wyników badań kontrolowanych placebo i praktyka wieloletniego stosowania MT sugeruje, że skuteczność MT w trybie monoterapii jest lepsza niż placebo i nie jest gorsza niż innych DMARD, a przy wczesnym RA, skuteczność MT nie jest gorsza od skuteczności monoterapii inhibitorami TNF-α. Długotrwałe leczenie MT przyczynia się do rozwoju stabilnego efektu klinicznego, zarówno objawowego (zmniejszenie bólu w stawach, sztywność, poprawa stanu funkcjonalnego), jak i podstawowego (hamowanie niszczenia chrząstki i kości). Użycie MT z małym starym RA jest bardziej skuteczne niż w zaawansowanym stadium. Pacjenci z RZS przyjmują MT przez długi okres, szacowany na wiele lat, co rzadko obserwuje się w leczeniu innych DMARD. Taka przedłużona terapia pozwala zmniejszyć dzienne zapotrzebowanie na NLPZ GKi, aż do ich całkowitego zniesienia. MT pozwala ustabilizować lub spowolnić postęp destrukcji stawów, bardziej niż pozajelitowe złoto i azatioprynę, i mniej więcej w takim samym stopniu jak leflunomid lub cyklosporyna A. Jest on łączony z innymi DMARD, biologicznymi środkami inżynierii genetycznej i prednizonem, który umożliwia osiągnięcie wyższa wydajność przy tym samym poziomie bezpieczeństwa. Połączenie z sulfasalazyną nie jest wskazane, ponieważ nie prowadzi do zwiększenia skuteczności MT lub sulfasalazyny. MT jest przyjmowany podskórnie i domięśniowo. Chociaż najczęściej przyjmuje się go doustnie, wielu preferuje pozajelitową drogę podawania, ponieważ zwiększa to aktywność farmakologiczną leku, a spektrum działań niepożądanych zmniejsza się. Stosowanie MT zazwyczaj zaczyna się od 7,5 mg / tydzień, niezależnie od wieku i obecności chorób współistniejących. Dawka jest stopniowo zwiększana o 2,5 lub 5 mg / tydzień. Jeśli aktywność zapalna nie jest zmniejszona, dawkę MT zwiększa się do 20-25 mg / tydzień, a u niektórych pacjentów do 30 mg / tydzień. Stosowanie wyższych dawek MT (15–25 mg / tydzień) wiąże się z wyższą skutecznością przy równoważnej tolerancji. Okres od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się pozytywnego efektu wynosi zwykle 4-6 tygodni.

Działania niepożądane w leczeniu MT występuje u co drugiego pacjenta. Są one spowodowane różnymi przyczynami i najczęściej są związane z niedoborem folanu (powikłania żołądkowo-jelitowe), są objawami reakcji zależnych od adenozyny (guzek, neurotoksyczność) lub reakcjami związanymi z akumulacją poliglutaminowanych metabolitów (hepatotoksyczność). Możliwe powikłania idiosynkratyczne i alergiczne (zapalenie płuc, makulopapuloza).

Czynniki wpływające na częstość i nasilenie działań niepożądanych MT obejmują wysoką dawkę pojedynczą, przedłużoną ekspozycję, starość, niewydolność nerek, jednoczesne stosowanie innych antyfolanów (Mclnnesetal., 2009), a także całkowitą dawkę, drogę podawania, sposób podawania leku, przeniesione choroby (zapalenie wątroby, hemocytopenia) i choroby współistniejące (nadużywanie alkoholu, uszkodzenie płuc, wątroby, nerek). W tym samym planie patologia trzewna choroby podstawowej (zwłóknienie pęcherzyków płucnych, zwłóknienie wątroby), stan czynnościowy zaatakowanych narządów i układów ciała (niewydolność wątroby, zaburzenia czynności nerek), terapia współistniejąca, indywidualna wrażliwość (wchłanianie, idiosynkrazja, wpływ wieku) i materia postaci nozologicznej.

Najczęściej występują powikłania górnego odcinka przewodu pokarmowego (zapalenie błony śluzowej, erozyjne zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, ból w górnej części brzucha, niestrawność jelit, melena, owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelit) i hiperfermentemia jako objaw hepatotoksyczności leku.. Zwłóknienie wątroby indukowane MT jest rzadkie u pacjentów z regularnym monitorowaniem toksyczności wątroby. Jeśli chodzi o biopsję wątroby, nie jest to konieczne badanie w leczeniu MT. Takie badanie jest zalecane, gdy rozwija się niewydolność komórek wątrobowych podczas leczenia MT i po jego zakończeniu.

Nadwrażliwe zapalenie płuc jest rzadkim powikłaniem i nie zależy od skumulowanej dawki, wieku ani sposobu podawania leku. W połowie przypadków występuje w pierwszych 32 tygodniach terapii. Powikłaniom tym towarzyszy duszność i nieproduktywny kaszel. Jego objawy kliniczne można wyeliminować przez zniesienie leku i powołanie GK. Czynnikami predysponującymi do rozwoju zapalenia płuc są podeszły wiek i cukrzyca. Zwykle nie obserwuje się progresji zapalenia płuc z wynikiem zwłóknienia płuc.

Powikłania hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość megaloblastyczna, pancytopenia) występują u 3% pacjentów leczonych MT. Lek jest potencjalnie teratogenny, dlatego antykoncepcję należy wykonywać podczas jego przyjmowania. Rzadziej występują reakcje neuroendokrynne (ból głowy, letarg, gorączka, bolesne miesiączkowanie, uderzenia gorąca, oligospermia), dodatkowa infekcja wtórna (bakteryjna, wirusowa, grzybicza, pierwotniakowa), reakcje alergiczne (swędzenie skóry, wysypka plamkowo-grudkowa), jak również zwiększona utrata włosów, ostra niewydolność nerek, azotemia, krwiomocz brutto i powtarzające się krwawienie z nosa z prawidłową liczbą płytek krwi.

Aby zmniejszyć ryzyko zdarzeń niepożądanych w leczeniu MT, zaleca się uważne monitorowanie, podawanie pozajelitowe i przyjmowanie kwasu foliowego. Zastosowanie MT z kwasem foliowym może zmniejszyć ryzyko rozwoju i nasilenia hematologicznych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, jak również zapobiec rozwojowi zapalenia śluzówki lub zwiększeniu aktywności aminotransferaz. Kwas foliowy jest zwykle przepisywany na 1-3 μg / dzień w dni wolne od MT. Zmniejsza aktywność MT, ale to działanie wydaje się nieistotne i zasadniczo nie wpływa na skuteczność głównego leku. Kwas foliowy (leukoworyna) pomaga również w zmniejszaniu folanu i jest bardziej aktywny niż kwas foliowy. Jest wskazany dla pacjentów z ostro rozwiniętą i wyraźną toksycznością MT.

W leczeniu MT, podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, rozwija się zespół objawów choroby cytotoksycznej. Jego głównymi objawami są: zespół ustny, mielosupresja, zapalenie wątroby, enteropatia nekrotyczna, depilacja. Zespół ustny objawia się obrzękiem błony śluzowej jamy ustnej, niewielkim nadmiernym rogowaceniem, wrzodziejącym zapaleniem jamy ustnej. Zahamowanie czynności szpiku należy rozpoznać po leukopenii.

Data dodania: 2015-08-14; Wyświetleń: 351; ZAMÓWIENIE PISANIE PRACY

A. Mechanizm działania metotreksatu.

Metotreksat hamuje DHFR wyizolowany z komórek ssaków i bakterii,

pomimo faktu, że zazwyczaj nie przenika on do komórek bakteryjnych [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Działanie metotreksatu jest wysoce specyficzne: powoduje 50% hamowanie DHFR w stężeniu 10_9 M, w którym nie wpływa na żaden inny enzym.

Reduktaza dihydrofolianowa różnych typów może katalizować odzyskiwanie zarówno kwasu foliowego, jak i dihydrofolianu, chociaż dihydrofolian reaguje z enzymami kręgowców 4-10 razy szybciej niż folan. Szybkość odzyskiwania folianów przez enzymy bakteryjne jest bardzo niska [Blakley, 1969].

Analiza rentgenowska reduktazy dihydrofolianowej (DGFR), krystalizowanej z metotreksatem, pozwoliła na głębsze zrozumienie mechanizmu działania tego inhibitora i wizualizację interakcji leku z receptorem [Matthews i in., 1977], później Bolin i in. (1982) używał instrumentu z rozdzielczością do 0,17 nm. Schemat enzymu DHFR, jego koenzymu (NADPH) i metotreksatu przedstawiono na ryc. 9.4. Przedstawiony na nim enzym otrzymano z bakterii Lactobacillus casei, a ci sami autorzy opisali DHFR (krystalizowany z metotreksatem) wyekstrahowany z bakterii E. coli. Jednak nie udało im się krystalizować metotreksatu razem z DHFR, wydobytym z organizmu jakiegokolwiek kręgowca.

Metotreksat wiąże się z enzymem uzyskanym z L. casei, jak następuje. Anion Asp-26 enzymu jest związany z kationem amidyny utworzonym z atomów N-1 i 2-NH₂ substancja lecznicza (wartości pK_a podane w tabeli N-1 kolumny. 9.3). Grupy aminowe związane z atomem C-4 substancji leczniczej tworzą wiązanie wodorowe z grupami karbonylowymi Leu-4 i Ala-97. Grupa a-Darboxylowa enzymu glutaminowego metotreksatu tworzy wiązanie jonowe z głównym łańcuchem bocznym Arg-57. Pierścień pterydyny przenika do jamy ograniczonej przez Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A i A1a-97.

fragment para-aminobenzoilu znajduje się w sąsiedniej wnęce, otoczony z jednej strony lipofilowymi łańcuchami bocznymi Leu-27 i Phe-ZO, az drugiej Phe-49, Pro-50 i Leu-54.

Cząsteczka koenzymu NADPH jest w pełni wydłużona; część nikotynimidowa znajduje się naprzeciw pierścienia pterydyny 38

Rys. 9.4. Stereogram miejsca wiązania pterydyny dngvdrofolatr ductase L. casei. Inhibitor metotreksat jest zaznaczony wytłuszczonymi liniami, białko jest lekkie, cząsteczka NADP (pokazana jest tylko jego część) jest kropkowana; atomy węgla są przedstawione jako małe i tlenowe atomy jako duże jasne koła, atomy azotu jako czarne koła; zakreślone liczby są związanymi cząsteczkami wody [Bolin i in., 1982].

w pozycji, która ułatwia przeniesienie jonu wodorkowego z cyklu pirydynowego do atomu węgla w pozycji 6 pierścienia pterydyny [Filman i in., 1982].

Schemat enzymu uzyskanego z bakterii E. coli jest prawie identyczny z przedstawionym na rys. 9.4 [Bolin i in., 1982].

Charakterystyczną cechą metotreksatu jest to, że gdy wiąże się on z enzymem, enzymy pterydyny antymetabolitu i naturalnego substratu są przeciwnie zorientowane. W przeciwieństwie do metotreksatu (patrz wyżej), dihydrofolian charakteryzuje się następującymi [Bolin i in., 1982]: atom N-1 nie jest związany, 2-NH₂, jak również 0-4, jest on związany tylko z cząsteczkami wody, atom N-3 tworzy wiązanie wodorowe z Asp-26, atom N-5 nie jest związany, a atom N-8 jest związany z Leu-4 przez siły van der Waalsa. Tak więc cykl pterydynowy normalnego substratu, w przeciwieństwie do metotreksatu, jest związany z enzymem o wiele słabszym. Wiązania utworzone przez ugrupowanie para-aminobenzoilowe i glutaminowe metabolitu i jego antagonisty są identyczne. To właśnie jest przyczyną niezwykle wysokiego wskaźnika inhibicji (1:10 000) metotreksatu w porównaniu z kwasem dihydrofoliowym.

Uważa się, że głównym powodem różnych orientacji metotreksatu i substratu, gdy wiązanie z enzymem jest w różnych pozycjach i zasadowości najbardziej zasadowego atomu azotu w cząsteczce (patrz tabela 9.3). Metotreksat jest prawie sto razy silniejszy niż kwas dihydrofoliowy, dzięki

Tabela 9.3. Uzyskane wartości pKa kwasu foliowego i jego pochodnych (wkład): A - przy użyciu spektrofotometrii, B - przy użyciu próbek NMR wzbogaconych w 13 C przy atomie C-2 [Roy, 1977; Cocco i in., 1981]

przez zastąpienie cyklicznej grupy amidowej (CO-4 / NH-3) grupą aminową. Należy zauważyć, że najbardziej podstawowym ośrodkiem metotreksatu jest grupa amidynowa N '= C2-NH2, która jest sprzężona, podczas gdy najbardziej podstawowe centrum w cząsteczce kwasu dihydrofoliowego znajduje się w innym cyklu jądra pterydynowego i nie dotyka żadnego przeciwnie naładowanego centrum. cząsteczki enzymu.

Najbardziej podstawowe centrum cząsteczki metotreksatu ma pKa 5,71, a zatem tylko 2% z nich będzie istnieć jako kation przy pH 7,3 w wodzie (Tabela 17.1). Dlatego, nawet jeśli zakłada się, że cząsteczka metotreksatu tworzy tylko jedno wiązanie jonowo-dipolowe z cząsteczką kwasu asparaginowego, to wystarczyłoby, aby zapewnić wielką przewagę konkurencyjną metotreksatu w porównaniu z kwasem dihydrofoliowym. Niemniej jednak należy się spodziewać, że wartość pKa określona w wodzie będzie w rzeczywistości znacznie wyższa wewnątrz jamy wyłożonej lipidami, co dokładnie odpowiada pierścieniowi pterydyny cząsteczki metotreksatu, ale nie dihydrofolianowi. Ten wzrost zasadowości jest spowodowany spadkiem stałej dielektrycznej i brakiem konkurencyjnych cząsteczek wody. Założenie wzrostu zasadowości cząsteczki metotreksatu po związaniu z enzymem jest również potwierdzone przez widma NMR pobrane dla metotreksatu wzbogaconego w izotop 13 C (do 90%) na atomie C-2 [Cocco i in., 1981]. Ustalono, że charakterystyczny sygnał atomu C-2 w kationach utrzymuje się do pH 10, podczas gdy w podobnych warunkach główny pKa kwasu foliowego, równy 2,4, nie zmienia się. Nie wiadomo, co dokładnie dzieje się z kwasem dihydrofoliowym w tych warunkach, ponieważ jego niewystarczająco wysoka stabilność nie pozwala wyciągnąć ważnych wniosków. (Wszystkie badania przeprowadzono na DHFR uzyskanym ze Streptococcus faecium.)

Metotreksat

Nazwy handlowe:

Informacje o licencji:

Kategoria bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży:

Status prawny:

wydany tylko na podstawie recepty.

Sposób użycia:

doustnie, dooponowo, dożylnie, domięśniowo, podskórnie.

Dane farmakokinetyczne:

Metotreksat jest formalnie znany jako ametopteryna, inhibitor metabolizmu, jak również antyfolan. 2) Stosowany w leczeniu raka, chorób autoimmunologicznych, ciąży pozamacicznej, a także wprowadzany podczas aborcji medycznej. Działanie leku opiera się na hamowaniu metabolizmu kwasu foliowego. Metotreksat zastąpił bardziej toksyczny antyfolat aminopretyny już w latach 50-tych. Lek został zsyntetyzowany przez indyjskiego biochemika Yellapragadę Subbaroa i doprowadzony do stanu klinicznego przez amerykańskiego pediatrę Sydneya Farbera. Lek znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia. 3)

Zastosowanie medyczne

Chemioterapia

Metotreksat został pierwotnie stworzony do stosowania w chemioterapii i jest w nim stosowany do dziś, zarówno sam, jak iw połączeniu z innymi środkami. Jest skuteczny w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów, w tym raka piersi, mózgu i szyi, białaczki, chłoniaka, raka płuca, mięsaka osteoblastycznego, raka pęcherza moczowego, a także w leczeniu nowotworów trofoblastycznych.

Choroby autoimmunologiczne

Metotreksat stosuje się w leczeniu niektórych chorób autoimmunologicznych, takich jak zapalenie stawów, młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe, łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, toczeń, sarkoidoza, choroba Crohna (zgodnie z najnowszymi badaniami, metotreksat jest rzadko przepisywany w chorobie Leśniowskiego-Crohna), egzema i różne postacie zapalenia naczyń. Początkowo metotreksat był przeznaczony do stosowania w chemioterapii (w dużych dawkach), ale w niskich dawkach metotreksat jest bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Ze względu na wysoką skuteczność, metotreksat w małych dawkach jest powszechnie stosowany i jest pierwszym na liście leków do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Przyjmowanie leku trwa od 12 do 52 tygodni, ale czasami ten okres jest zmniejszony o 16% z powodu pewnych negatywnych skutków przyjmowania metotreksatu. Chociaż małe dawki leku są stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych, działania niepożądane, takie jak wypadanie włosów, nudności, bóle głowy i pigmentacja skóry są dość prawdopodobne. 4) Przy odpowiednim monitorowaniu przebiegu leczenia połączenie metotreksatu z NLPZ jest bezpieczne. Według wielu badań i badań większość ludzi, metotreksat, przez długi okres czasu (do roku) odczuwał mniejszy ból, prowadził bardziej aktywny tryb życia, ich guzy i stawy przerzedzały się, a choroba przejawiała się znacznie mniej. Promieniowanie rentgenowskie wykazało spadek tempa rozwoju choroby, aw 30% przypadków choroba przestała się rozwijać. Osoby przyjmujące metotreksat w okresie leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów były mniej podatne na takie choroby, jak zawał mięśnia sercowego (atak serca) i udar. Metotreksat był również stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Aborcja

Metotreksat jest środkiem poronnym, często stosowanym do przerwania ciąży we wczesnych stadiach, zwykle w połączeniu z mizoprostolem. Stosowany również w leczeniu ciąży pozamacicznej, w przypadkach, gdy jajowód nie został złamany. 5)

Choroba zwyrodnieniowa stawów

Ze względu na przeciwzapalne właściwości metotreksatu, ostatnio rozpoczęto badania nad leczeniem choroby zwyrodnieniowej stawów za pomocą tego leku. W randomizowanym badaniu przeanalizowano wpływ metotreksatu na pacjentów z objawową chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, a mianowicie zmniejszenie bólu i poprawę funkcjonowania. Druga grupa otrzymała placebo. Zauważono, że u pacjentów, którym podano metotreksat, ból był znacznie zmniejszony (według wizualnej skali analogowej) - z 66,7 do 40,5 (-26,2) po 28 tygodniach, w przypadku placebo - z 66, 5 do 51,7 (-14,8)). W trakcie tego badania stwierdzono inne ulepszenia - funkcjonowanie, wytrzymałość stawów, a lek był również stosowany jako środek przeciwbólowy.

Metotreksat: instrukcje użytkowania

Metotreksat przyjmuje się doustnie lub wstrzykuje (domięśniowo, dożylnie, dooponowo lub podskórnie). Lek jest przyjmowany doustnie raz w tygodniu, a nie codziennie, w celu zmniejszenia toksyczności. Zaleca się regularne wykonywanie morfologii krwi, wątroby i kreatyniny. Kreatyninę należy mierzyć przynajmniej co drugi miesiąc.

Metotreksat: skutki uboczne

Do najczęściej manifestujących się negatywnych skutków należą: hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby), wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, mała liczba białych krwinek, aw konsekwencji podatność na infekcje, nudności, bóle brzucha, zmęczenie, gorączka, zawroty głowy, ostre zapalenie płuc, rzadko zwłóknienie niewydolność płuc i nerek. Metotreksat jest teratogenny (szkodliwy dla zarodka) i dlatego jest zakazany do stosowania podczas ciąży (kategoria bezpieczeństwa leku w ciąży to X). Donoszono o reakcji centralnego układu nerwowego na lek, szczególnie przy podawaniu dokanałowym - mielopatii i leukoencefalopatii. Negatywne skutki pojawiają się również na skórze, zwłaszcza podczas przyjmowania dużych dawek leku. 6) Istnieje jeszcze jeden niewytłumaczalny negatywny wpływ przyjmowania metotreksatu - uszkodzenia neurologiczne i utrata pamięci. Neurotoksyczność może wystąpić, gdy lek pokonuje barierę krew-mózg i uszkadza neurony w korze mózgowej. Pacjenci z nowotworem i których leczenie obejmuje metotreksat, nazywają ten efekt „mgłą chemiczną”.

Interakcje z innymi lekami

Penicylina może zmniejszać szybkość wydalania metotreksatu, a tym samym zwiększać toksyczność. Jeśli to konieczne, użyj tych dwóch leków w tym samym czasie, zaleca się zwiększone monitorowanie stanu ciała. Aminoglikozydy, neomycyna i paromomycyna zmniejszają wchłanianie metotreksatu przez przewód pokarmowy. 7) Probenecyd hamuje wydalanie metotreksatu, co zwiększa toksyczność. Retinoidy i trimetoprym w kontakcie z metotreksatem przyczyniają się odpowiednio do zwiększenia hepatotoksyczności i hematotoksyczności. Inne leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, mogą nasilać hematologię metotreksatu, prowadząc do toksyczności. Niesteroidowe leki przeciwzapalne również bardzo szkodliwie oddziałują z metotreksatem. Zaobserwowano wzrost toksyczności hematologicznej metotreksatu przy użyciu tlenków azotu. 8) Inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol i przeciwdrgawkowy walproinian, prowadzą do zwiększenia stężenia metotreksatu w osoczu krwi, ponieważ obejmują one takie środki, jak cisplatyna, kolestiramina i dantrolen. Kofeina może antagonizować działanie metotreksatu na reumatoidalne zapalenie stawów poprzez antagonizowanie receptorów adenozyny.

Mechanizmy działania

Koenzym kwasu foliowego i lek przeciwnowotworowy metotreksat mają bardzo podobną strukturę. W rezultacie metotreksat jest konkurencyjnym inhibitorem wielu enzymów wykorzystujących folany. Metotreksat wpływa na raka i reumatoidalne zapalenie stawów na dwa różne sposoby. Jeśli chodzi o raka, metotreksat kompetycyjnie hamuje reduktazę dihydrofolianową (DHFR), enzym zaangażowany w syntezę tetrahydrofolianu. 9) Bliskość metotreksatu z DHFR jest sto razy wyższa niż w przypadku folanu z DHFR. DHFR katalizuje przemianę dihydrofolianu w aktywny tetrahydrofolian. Kwas foliowy jest wymagany do syntezy de novo nukleozydu tymidynowego niezbędnego do syntezy DNA. Kwas foliowy jest wymagany do biosyntezy opartej na purynach i pirymidynach, a zatem synteza zostanie zahamowana. Metotreksat, odpowiednio, hamuje syntezę DNA, PHA, tymidylanów i białek. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów hamowanie DHFR nie jest głównym mechanizmem, oprócz tego działa wiele innych, a mianowicie: hamowanie enzymów biorących udział w metabolizmie puryn, co prowadzi do akumulacji adenozyny; hamowanie aktywacji komórek T i hamowanie ekspresji międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej komórek T; hamowanie aktywności metylotransferazy, co prowadzi do (de) aktywacji aktywności enzymów istotnych dla funkcjonowania układu odpornościowego. 10) Innym mechanizmem jest hamowanie wiązania interleukiny-1 beta z jej receptorem powierzchniowym komórki.

Historia

W 1947 r. Zespół naukowców pod kierownictwem Sydneya Farbera przedstawił aminopterynę, chemiczny analog kwasu foliowego, opracowany przez Yellapragad Subbarao, lek promujący remisję ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci. Rozwój analogów kwasu foliowego jest podgrzewany przez spekulacje, że kwas foliowy pogarsza białaczkę i że chociaż zmniejszenie zawartości kwasu foliowego w diecie może prowadzić do poprawy stanu pacjentów; mechanizm działania w tym czasie był wciąż nieznany. Opracowano również inne analogi kwasu foliowego, a do 1950 r. Zaproponowano metotreksat (wówczas znany jako ametopterin) do leczenia białaczki. Badania na zwierzętach, których wyniki opublikowano w 1956 r., Ujawniły, że indeks terapeutyczny metotreksanu był wyższy niż wskaźnik aminopteryny, co spowodowało zakończenie uwalniania aminopteryny, która została zastąpiona przez metotreksat. W 1051 r. Jane Wright zademonstrowała zastosowanie metotreksatu w guzach litych, czego efektem jest remisja raka piersi. 11) Grupa Wright jako pierwsza wykazała wpływ leku na guzy lite, który był radykalnie różny od białaczki, która jest rakiem szpiku kostnego. Ming Chiu Lee w 1956 r. Wykazał całkowitą remisję raka kosmówki i chorioadenoma u kobiet, aw 1960 r. Wright osiągnął remisję grzybicy grzybiczej.

Metotreksat

Mechanizm działania

Leki przeciwnowotworowe, leki cytostatyczne z grupy antymetabolitów hamują reduktazę dihydrofolianową, która bierze udział w redukcji kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego (nośnik fragmentów węgla niezbędnych do syntezy nukleotydów purynowych i ich pochodnych). Hamuje syntezę, naprawę DNA i mitozę komórek.

Ponadto w komórce metotreksat poddaje się poliglutamylacji z wytworzeniem metabolitów, które są ważne w realizacji biologicznej aktywności metotreksatu. Metabolity te (w przeciwieństwie do natywnego metotreksatu natywnego) mają działanie hamujące nie tylko na DHF, ale na enzymy zależne od dalszego folanu, w tym syntetazę tymidylanową, transamylazę 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidoridu (AICAR). Zakłada się, że pozwala to wyjaśnić skuteczność terapeutyczną niskich dawek metotreksatu, niewystarczającą do całkowitego zahamowania aktywności DHF. Hamowanie DHF, prowadzące do zmniejszenia syntezy DNA, obserwuje się głównie przy podawaniu ultrawysokich dawek (> 1000 mg / m2), stanowi podstawę działania antyproliferacyjnego leków, co jest ważne w leczeniu pacjentów z rakiem.

Podczas stosowania niskich dawek metotreksatu hamowanie DHF jest prawdopodobnie mniej ważne, a jego skuteczność kliniczna jest związana z działaniem jego pochodnych glutaminy. Ponieważ metabolizm metotreksatu jest zakończony w ciągu 24 godzin, większość MT przyjmowana raz w tygodniu znajduje się w komórkach w postaci poliglutaminowanych pochodnych. Te ostatnie są szczególnie aktywne przeciwko hamowaniu syntetazy tymidylanowej, a zwłaszcza AICAR, którego składnik rybozydowy ma zdolność do hamowania deaminazy c-adenozynomonofosforanu i hydrolazy S-adenozyl homocysteiny. Wywołana metotreksatem wewnątrzkomórkowa akumulacja AICAR prowadzi do uwalniania adenozyny, która z kolei wykazuje aktywność przeciwzapalną. Umożliwia to leczenie metotreksatu (przynajmniej w przypadku stosowania w niskich dawkach), a nie jako środka antyproliferacyjnego (immunosupresyjnego), ale jako lek przeciwzapalny.

Inny mechanizm działania metotreksatu jest związany z wpływem na syntezę poliamin, a mianowicie hamowaniem wewnątrzkomórkowej regeneracji metioniny z homocysteiny, które biorą udział w komórkowych reakcjach immunologicznych.

Farmakokinetyka

Wchłanianie po podaniu doustnym jest zależne od dawki: po przyjęciu dawka 30 mg / m2 jest dobrze wchłaniana, a średnia biodostępność wynosi 50%. Wchłanianie jest zmniejszone, gdy przyjmuje się dawki przekraczające 80 mg / m2 (prawdopodobnie z powodu nasycenia).

U dzieci z białaczką wchłanianie wynosi od 23 do 95%. Cmax wynosi 1-2 godziny po podaniu doustnym i 30–60 minut po podaniu domięśniowym. Jedzenie spowalnia wchłanianie i zmniejsza Cmax. Związane z białkami osocza o około 50%. Objętość dystrybucji - 0,18 l / kg.

Przy podawaniu w dawkach terapeutycznych, niezależnie od drogi podania, praktycznie nie przenika przez BBB (po podaniu dokanałowym osiąga się wysokie stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym). Wnika do mleka matki.

Po podaniu doustnym jest częściowo metabolizowany przez florę jelitową, główną część - w wątrobie (niezależnie od drogi podawania), z wytworzeniem farmakologicznie czynnej postaci poliglutaminy hamującej syntezę reduktazy dihydrofolianowej i tymidyny.

T1 / 2 u pacjentów otrzymujących mniej niż 30 mg / m2 leków w początkowej fazie wynosi 2-4 godzin, aw końcowym, dłuższym, 3-10 godzin, gdy stosuje się małe dawki i 8-15 godzin - duże. W przewlekłej niewydolności nerek obie fazy eliminacji leku mogą być znacznie przedłużone.

Jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej przez filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe (przy podaniu dożylnym 80–90% jest wydalane w ciągu 24 godzin), do 10% jest wydalane z żółcią (z późniejszym wchłanianiem zwrotnym w jelicie). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ciężkim wodobrzuszem lub wysiękiem, wydalanie jest znacznie spowolnione. Po ponownym wprowadzeniu gromadzi się w tkankach w postaci metabolitów, jest wykrywany wewnątrzkomórkowo przez 7 dni lub dłużej po pojedynczej dawce leku.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów metotreksat intensywnie gromadzi się w tkance maziowej, co jest jedną z ważnych przyczyn jego wysokiej skuteczności w tej konkretnej chorobie. Metotreksat nie ma znaczącego działania toksycznego na komórki chrząstki stawowej in vitro i in vivo.

Wskazania

Przeciwwskazania

Przestrogi

Metotreksat jest lekiem cytotoksycznym, dlatego należy obchodzić się z nim ostrożnie.

Podczas leczenia należy:
■ do szybkiego wykrywania objawów zatrucia, monitorowania stanu krwi obwodowej (liczba leukocytów i płytek krwi: najpierw co drugi dzień, a następnie co 3-5 dni w pierwszym miesiącu, a następnie raz na 7-10 dni, podczas remisji - raz na 1-2 tygodnie ), aktywność aminotransferaz wątrobowych, czynność nerek, okresowa fluoroskopia narządów klatki piersiowej;
■ do monitorowania stanu hematopoezy szpiku kostnego (przed leczeniem, 1 raz w okresie leczenia i na końcu kursu);
■ jeśli wystąpi biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, należy przerwać leczenie metotreksatem ze względu na wysokie ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i perforacji ściany jelita (możliwa śmierć pacjenta);
■ Odmówić przedłużonego nasłonecznienia lub niewłaściwego użycia lampy UV (możliwa jest reakcja na światło);
■ stosować niezawodne środki antykoncepcyjne (należy unikać poczęcia, gdy jeden z partnerów zażywał metotreksat, mężczyźni - 3 miesiące po leczeniu, kobiety - co najmniej jeden cykl owulacji);
■ odmówić szczepienia (jeśli nie jest zatwierdzone przez lekarza) w zakresie od 3 miesięcy do 1 roku po zażyciu leku; inni członkowie rodziny pacjenta mieszkającego z nim - od szczepienia doustną szczepionką przeciw polio (należy unikać kontaktu z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciwko polio, lub nosić maskę ochronną, która zakrywa nos i usta);
■ wziąć pod uwagę, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metotreksat T1 / 2 jest zwiększony, dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki;
■ wziąć pod uwagę, że metotreksat może potencjalnie prowadzić do rozwoju objawów ostrej lub przewlekłej hepatotoksyczności (w tym zwłóknienia i marskości wątroby). Przewlekła hepatotoksyczność zwykle rozwija się po długotrwałym stosowaniu metotreksatu (zazwyczaj przez dwa lub więcej lat) lub uzyskuje się łączną dawkę skumulowaną wynoszącą co najmniej 1,5 g (możliwy niekorzystny wynik). Działanie hepatotoksyczne może również wynikać z obciążonej historii towarzyszącej (alkoholizm, otyłość, cukrzyca) i starości.

Zalecana jest ostrożność:
■ po odwodnieniu;
■ z niedrożnością przewodu pokarmowego, wrzodami trawiennymi, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego;
■ z dną moczanową lub kamieniami nerkowymi (moczanami) w historii;
■ z poprzednim promieniowaniem lub chemioterapią,
■ z ogólną słabością;
■ z umiarkowaną niewydolnością wątroby i nerek;
■ w przypadku wodobrzusza, zapalenia opłucnej;
■ z umiarkowanym zahamowaniem hematopoezy szpiku kostnego;
■ choroby płuc;
■ osoby starsze;
■ osoby używające alkoholu;
■ z cukrzycą;
■ dla otyłości;
■ przeciwko terapii przeciwzakrzepowej.

Interakcje

Efekty uboczne

Dawkowanie i podawanie

Przedawkowanie

Objawy: nudności, wymioty, łysienie, melena, niewydolność nerek.

Leczenie: wprowadzenie leukoworyny jak najszybciej w dawce 10 mg / m2 doustnie lub pozajelitowo, następnie 10 mg / m2 co 6 godzin przez 72 godziny.

Synonimy

Metotreksat, Zexat, Metotreksat-LENS, Metotreksat-Ebeve, Metotreksat do wstrzykiwań, Metotreksat do wstrzykiwań 0,005 g, Metotreksat Lahema, Metotreksat sodu, Tabletki powlekane metotreksatem 0,0025 g, Trixil.