Zespół dłoniowo-podeszwowy

Zespół dłoniowo-podeszwowy często reprezentuje skutki uboczne chemioterapii na ciele. Te działania niepożądane towarzyszą nieprzyjemne objawy, które pojawiają się na nogach i ramionach pacjenta. Z reguły zaczerwienienie jest bardziej prawdopodobne, występuje silny obrzęk i ból w dłoniach i podeszwach stóp.

Powód jest jasny. Lek stosowany w chemioterapii przenika przez małe naczynia włosowate znajdujące się na nogach i ramionach. W obszarach skóry, które przeszły chemioterapię, tkanki są uszkodzone. Czasami podobne objawy występują na łokciach, kolanach.

Jakie czynniki powodują zespół dłoni i stóp

Rozumiejąc przyczyny takiego syndromu, warto bardziej szczegółowo zbadać prowokatorów substancji. Zdarza się, że nie da się wyleczyć niektórych chorób w zwykły sposób, narkotyki są przyzwyczajone do osoby, która jest destrukcyjna dla zarazków, które spowodowały chorobę i dla organizmu jako całości. W opisywanym przypadku wymagana jest długa regeneracja, po której osoba uzyskuje możliwość powrotu do normalnego życia.

Leki mogą powodować zespół dłoniowo-podeszwowy:

Wymienione leki najczęściej używane. Z reguły po leczeniu pacjent doświadcza skutków ubocznych.

Objawy zespołu dłoni i stóp

Rozróżniając zespół dłoniowo-podeszwowy od innych chorób, należy najpierw prześledzić główne objawy towarzyszące chorobie:

1. Na dłoniach i podeszwach zaczerwienienia skóry bardziej przypomina oparzenie słoneczne.
2. Rozwija się obrzęk kończyn górnych i dolnych.
3. W miejscach, gdzie lek może dotrzeć do powierzchni, występuje silne uczucie pieczenia, mrowienie.
4. Zwiększa wrażliwość dłoni i stóp.
5. Pojawiają się małe pryszcze i stale swędzą.

Jeśli choroba przeszła na trudny poziom, zespół zapewnia dodatkowe objawy:

• Silne pęknięcia i łuszczenie się skóry w ramionach i nogach.
• Pęcherzyki pojawiają się na skórze, stopniowo zmieniając się w wrzody.
• Jest silny, ciągnący ból.
• Osoba nie jest w stanie swobodnie wykonywać prostych ruchów rękami, chodzić.

Konieczne będzie dodatkowe leczenie w celu skorygowania objawów. Zdecydowanie skonsultuj się z lekarzem chemioterapii. Lekarz ma prawo zmniejszyć dawkę ekspozycji na środek chemioterapeutyczny lub w inny sposób dystrybuować harmonogram sesji chemioterapii. Jeśli objawy nadal dręczą pacjenta, postępując tylko w postaci złożonej, zaleca się przerwanie przebiegu chemioterapii na jakiś czas.

Leczenie zespołu palmowo-podeszwowego

Nie panikuj. Zespół dłoniowo-podeszwowy jest skutecznie leczony, jeśli uwaga zostanie zwrócona na chorobę w czasie. Z reguły lekarze na podstawie testów i przeciwwskazań do pacjenta przepisują leki:

1. Zastosuj kortykosteroidy na skórę, aby zmniejszyć proces zapalny.
2. Staraj się nie uwalniać leku z naczyń włosowatych, zaleca się stosowanie dimetylosulfotlenku.

Takie leczenie jest przepisywane wyłącznie przez lekarza, nie zaleca się stosowania go w monoterapii, co eliminuje prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań.

Zapobieganie zespołowi dłoni i stóp

Zespół dłoniowo-podeszwowy można kontrolować, wielu lekarzy zaleca specjalną profilaktykę, aby poradzić sobie z chorobą i zmniejszyć objawy. Pomagając sobie, musisz użyć prostych zaleceń:

1. Leczenie jest łatwiejsze, jeśli unikniesz nadmiernej ekspozycji na ręce gorącej wody podczas mycia naczyń lub kąpieli.
2. Prysznic lub wannę należy stosować z zimną wodą, zwiększając krążenie krwi i zmniejszając początek objawów.
3. Zabrania się odwiedzania saun, długotrwałego przebywania na słońcu. Nawet siedzenie przy oknie, w którym dostaje się światło słoneczne, może mieć negatywny wpływ na ludzkie zdrowie.

Dodatkowo stosowane są sprawdzone metody profilaktyki:

• Lekarze zezwalają na używanie specjalnego zimna do rąk i stóp, dopuszczalne jest używanie opakowań z lodem. Nałożony na zimno na obolałe miejsca w tym czasie. Zaleca się unikać kontaktu z lodem na skórze, która nie jest narażona na działanie chemioterapii.
• Kiedy osoba leży w pozycji leżącej, można podnieść nogi i ramiona.
• Po wzięciu prysznica dotkniętej skóry nie należy pocierać ręcznikiem, ruchy są wykonywane oszczędnie, staraj się delikatnie zwilżyć skórę wodą.

Jeśli dokładnie zastosujesz się do powyższych zaleceń, unikniesz problemów zdrowotnych. Wystarczy, aby skóra nóg i rąk była wilgotna, minie trudny okres chemioterapii, osoba powróci do normalnego stylu życia.

Leczenie środków ludowych na zespół dłoni i stóp

Leczenie odbywa się za pomocą leków lub kremów, często stosowanych środków ludowych. Na przykład na bazie ziół leczniczych przygotuj buliony, redukując objawy. Zaleca się stosowanie kory dębowej, liści eukaliptusa i pszenicy. Możesz przygotować specjalny krem, w tym określone składniki.

Starożytne metody ludowe opierają się na zmiękczaniu skóry i pomaganiu martwym komórkom w lepszym obraniu. Na przykład w przypadku pojawienia się zespołu dłoniowo-podeszwowego zaleca się nałożenie miazgi aloesowej na obolałe miejsca. Zaleca się stosowanie kompresu w nocy, bandaż jest nakładany na dotknięte obszary. Bandaż nie musi być ciasny, po prostu wspiera aloes na nogach i ramionach.

Leczenie zespołu palmowo-podeszwowego przeprowadza się przy użyciu skórek cebuli i octu jabłkowego, ważne jest, aby skonsultować się z lekarzem, unikając powikłań. Szklankę łuski wypełnia się octem jabłkowym, podawanym przez dwa tygodnie, a następnie w postaci kompresów zaleca się nakładanie zwilżonej serwetki na obolałe plamy.

Uznaną metodą leczenia jest stosowanie propolisu. Produkt jest rozdrabniany, robiony tort i umieszczany w miejscu, w którym znajdują się martwe komórki. Kompres jest zalecany do trzymania przez pół godziny, następnie stopy i ręce są myte zimną wodą, nie można wytrzeć obolałych miejsc ręcznikiem, powinieneś dać sobie możliwość wyschnięcia. Nie można rozpocząć leczenia za pomocą różnych olejów, zatykających pory. Pozytywny wynik zmiękczania oleju nie zostanie podany, ogólny stan pacjenta może ulec pogorszeniu.

Pamiętaj, że nie możesz zostawić choroby bez uwagi. Z pewnością będą komplikacje. Leczenie musi być skoordynowane z lekarzem, aby zapobiec nieodwracalnym błędom. Niewłaściwe stosowanie niektórych produktów może prowadzić do chorób rąk, stóp i ciała. Bądź ostrożny.

Leczenie zespołu podeszwowego dłoni

Gdy chemioterapia jest tak nieprzyjemną rzeczą, jak zespół dłoniowo-podeszwowy.

Chcę podzielić się doświadczeniem „komunikacji” i walki z tym brudem.

Jednym ze sposobów walki jest właściwy wybór butów.

1. Szerokość buta nie powinna być mniejsza niż szerokość stopy.
3. Głośność należy dostosować za pomocą sznurowadeł lub „rzepu”.
4. W obuwiu pożądana jest dodatkowa objętość dla możliwości osadzenia silikonowej wkładki. Po długich poszukiwaniach znalazłem buty niemetalowe, niezbyt piękne (i niezbyt tanie), ale z grubymi wkładkami z super-duperem. Wyjąłem wkładki i włożyłem wkładki silikonowe (szczegóły poniżej).
5. Kupuj buty najlepiej po południu - do tego czasu puchnij i możesz dokładniej określić rozmiar. Wybieram buty o rozmiarach 1-2 większe niż moje.
6. Lepiej kupować obuwie, miękkie, szerokie, wygodne i dobrze leżące na nodze, z naturalnych materiałów. Nie powinien powodować dyskomfortu podczas pierwszego montażu, stopa nie powinna być zaciśnięta.
7. Jeśli czułość jest zmniejszona, lepiej jest użyć nadruku do montażu (aby to zrobić, połóż stopę na kawałku grubego papieru lub tektury, obetnij i odetnij wydruk). Taka wkładka musi być włożona do butów - jeśli zgina się na krawędziach, buty zmiażdżą się.
8. Nigdy nie musisz nosić butów bez skarpetek.
9. A oto, czego potrzebujesz: pluć na piękno i wizerunek. Pracuję w biurze, rozcinając miękkie kapcie ze sztruksu. W ścisłym garniturze. Nic Wszystko dookoła przyzwyczajone.

Lekarze zalecają wkładki silikonowe do zapobiegania i leczenia płaskostopia, zespołu stopy cukrzycowej stopnia początkowego, łuszczycy, zapalenia skóry, egzemy, reumatoidalnego zapalenia stawów, ostrogi piętowej, podczas okresu rehabilitacji po urazach, pęknięciach i suchej skórze stopy. Aby zwalczyć zespół dłoniowo-podeszwowy, są one takie same. (Sam odkryłem to odkrycie).
Wkładki silikonowe są sprzedawane w aptekach lub sklepach ortopedycznych.

Zaleca się codziennie myć wkładki silikonowe w ciepłej wodzie przy użyciu niewielkiej ilości mydła. W żadnym wypadku nie wolno dopuszczać do kontaktu silikonu z chlorem. Po umyciu wkładki silikonowe należy zwilżyć miękką szmatką i wysuszyć bez użycia urządzeń grzewczych, unikając bezpośredniego światła słonecznego. Przed kolejnym użyciem pożądane jest przetwarzanie wkładek zwykłym proszkiem.

Z poważaniem, Alexis

dodano po 40 minutach
Ludzie w Internecie piszą:
„Nie wiem, kto / jak się manifestuje, to jest mój pierwszy raz, ale tydzień po pierwszych objawach nie mogłem normalnie chodzić. Wizualnie nie dzieje się nic szczególnego, ale uczucie, że na stopach jest skóra lub takie odciski, na które nie można nadepnąć. Teraz do leczenia: bierzemy Vinyline, płatki kosmetyczne, polietylen i bandaż. Nałóż grubą maść na płatki bawełniane i nałóż na wszystkie bolesne miejsca. Następnie zamknij to wszystko plastikiem, a następnie owinąć bandażem, aby nie spaść.
Robię to nocą, a rano po prostu zdejmuję bandaż i wkładam skarpetki, aby iść do pracy. Po 2 dniach moje nogi przestały boleć. ”
Piszą też: „Trudno jest zapobiec temu zespołowi dłoni-stóp; uważa się, że jego stopień jest zmniejszony, jeśli trzymasz ręce i nogi na zimno i unikasz tarcia - w przypadku nóg, a nawet zimą, brzmi to, delikatnie mówiąc, nierealistyczne. Możesz odciążyć go, nakładając lód na zaczerwienione miejsca (kilka razy dziennie przez 15-20 minut) Witamina B6 (doustnie) i glukokortykoidy (miejscowo) są używane z leków - skonsultuj się z chemioterapeutą. ”

Teraz z mojego doświadczenia. Długo siedział na prednizonie (zgodnie z zaleceniami lekarza). Teraz postanowiłem powoli zejść z tego, ponownie na zalecenie lekarza, a następnie „traktujemy jedną rzecz i okaleczamy drugą”. Ciągle pij Neuromultivitis i neuromidynę. (Oba są przepisywane przez lekarza, ale z neuromidyną obrażam: musisz pić na kursach, z przerwami). TO POWAŻNE PORADY DLA TYCH LEKÓW NIE BIERZ BEZ PRZEZNACZENIA LEKARZA! Ale możesz (i powinieneś) zapytać o to lekarza.
W jednorazowej procedurze na podeszwy stóp użyłem kremu lidokainowego EMLA.
W nocy rozmazuję podeszwy stóp (a zwłaszcza obcasy) kremem z mocznikiem u lekarza, kładę na nim bawełniane skarpetki. Tego właśnie nie używały pęknięcia.
Regularnie usuwam kamienie pumeksu na nogach.
Ręce na nocny krem ​​rozmazujący Spermaceti. Zawiera lanolinę, oliwę z oliwek i wosk pszczeli. Co ciekawe - w drogich importowanych kremach znaleźć można chrzan lanolinowy. A ten krem, wyprodukowany przez dobrą starą fabrykę kosmetyków Neva, zawiera ten leczniczy wosk zwierzęcy, otrzymywany przez gotowanie wełny owiec (bebebe, która prawdopodobnie jest brudna w najczystszej formie). W sklepach tego kremu nie można kupić ze względu na jego niską cenę (handel nie jest dla nich opłacalny). Kupuję na ulicy z ciotkami z tac. Rozmazane ręce kładę bawełniane rękawiczki na noc.
Za radą lekarza unikam kontaktu z wodą. Moje dania tylko w gumowych rękawiczkach. Staram się myć stopy jak najmniej. Zamiast tego wytrzyj je wilgotnymi chusteczkami. Myć ręce przed posiłkami, nie przestawaj. Nie mogę nic zrobić ze sobą.

Zespół dłoniowo-podeszwowy: leczenie i czy można zapobiec?

Zespół dłoniowo-podeszwowy (LPS) najczęściej wynika ze skutków ubocznych agresywnych leków stosowanych w leczeniu pacjentów z rakiem, a mianowicie podczas chemioterapii. Ponadto choroba może rozwinąć się z anemią sierpowatą lub w wyniku regularnego stosowania leków.

Ta złożona choroba ma wiele objawów klinicznych, które dotykają głównie stóp i dłoni pacjenta. W szczególności, w pierwszych etapach, zespół dłoniowo-podeszwowy może objawiać się w postaci obrzęku dłoni i stóp, zwiększenia wrażliwości skóry w tych obszarach, a także w postaci wysypek i zaczerwienienia. W bardziej zaawansowanych stadiach pacjenci zauważają silny ból, ciężkość podczas chodzenia, rozległe wysypki pęcherzowe, wrzody, pęknięcia, uczucie ciężkości podczas poruszania się i silne łuszczenie się skóry. Rzadko choroba pojawia się także na skórze łokci i kolan.

1. Przyczyny

Leczenie raka obejmuje stosowanie bardzo poważnych toksycznych leków, które dają różny stopień nasilenia działań niepożądanych. Zespół dłoniowo-podeszwowy - wynika to z długotrwałego stosowania jednego z nich. W szczególności najbardziej toksycznymi lekami wywołującymi występowanie LPS są:

• Floksuredin;
• Sunitynib;
• Capecitabine (lub Xeloda);
• Sorafenib;
• Fluorouracyl;
• Paklitaksel;
• Idarubicyna;
• Cytarabina;
• Doksorubicyna liposomalna.

Rzecz w tym, że w czasie leczenia i stosowania tych leków środek chemioterapeutyczny zaczyna przenikać przez cienkie naczynia włosowate na dłoniach lub stopach, uszkadzając w ten sposób sąsiadujące tkanki i skórę w obszarze przesączania.

2. Jak leczyć syndrom ręki i jakie środki użyć?

Aby złagodzić skutki uboczne chemioterapii, lekarze zalecają dodatkowe leczenie w celu wyeliminowania nieprzyjemnych objawów. Bardzo często, w przypadku ostrego zespołu dłoniowo-podeszwowego, lekarze dokonują zmian w leczeniu i osłabiają harmonogram wprowadzania środków chemioterapeutycznych, a także zmniejszają dawkowanie. W niektórych przypadkach konieczne jest nawet tymczasowe przerwanie przebiegu chemioterapii, aż do poprawy stanu skóry i ustąpienia ostrych objawów.

Z reguły, aby zapobiec aktywnemu rozwojowi zespołu palmowo-podeszwowego, lekarze zalecają równoległe leczenie tej choroby za pomocą leków. Najczęściej lekarze zalecają:

1. Stosować na uszkodzone kortykosteroidy skóry, które zmniejszają stan zapalny;
2. Weź sulfotlenek dimetylu, który zapobiega przenikaniu agresywnych substancji chemicznych przez naczynia włosowate;
3. Weź witaminę B6, która pomaga wzmocnić organizm i zmniejszyć objawy.
4. Weź środki przeciwbólowe i nałóż produkty nawilżające na skórę dłoni i stóp.

Leczenie musi odbywać się ściśle pod nadzorem lekarza. Aby nie narazić się na niepotrzebne niebezpieczeństwo i nie pogorszyć przebiegu choroby, nie zaleca się samoleczenia.

3. Wskazówki dotyczące zapobiegania i odzyskiwania skóry

Istnieje kilka wskazówek i ostrzeżeń, które, jeśli nie zostaną wyleczone, znacznie złagodzą przebieg zespołu dłoniowo-podeszwowego. Przede wszystkim konieczne jest uniknięcie nadmiernego tarcia na dotkniętych obszarach skóry i wpływu jakichkolwiek źródeł ciepła. Poniższe wskazówki pomogą w opanowaniu objawów i zapobieganiu dalszemu rozwojowi zespołu:

1. Nie kładź rąk i stóp pod ciepłą wodą podczas kąpieli w łazience. Nie kładź rąk na słońcu, unikaj źródeł ciepła.
2. Staraj się chłodzić ręce i stopy pod zimną wodą częściej.
3. Unikaj wysiłku fizycznego, który prowadzi do tarcia stóp o buty, na przykład bieganie, długie spacery, aerobik.
4. Nie dotykaj ponownie chemii gospodarczej, staraj się nie dotykać detergentów itp.
5. Staraj się nie obciążać rąk i unikaj pracy związanej z ciągłym pocieraniem dłoni o twardą powierzchnię. Może to być użycie narzędzi ogrodowych, noża, śrubokręta itp.

Ponadto istnieje kilka zaleceń, dzięki którym można znacznie przyspieszyć leczenie zespołu i poprawić stan skóry.

1. Możesz złagodzić ostre stany zapalne, ból i swędzenie, ściskając kostki lodu. Fajne dłonie i stopy z kompresem nie powinny przekraczać 15-20 minut. Należy pamiętać, że sam lód nie powinien spaść na skórę dłoni i stóp.
2. Zaleca się podnoszenie rąk i nóg podczas odpoczynku. Zapewni to odpływ środka chemioterapeutycznego z cienkich naczyń włosowatych w ramionach i nogach, zmniejszając w ten sposób szybkość wycieku leku.
3. Po kąpieli nie wytrzyj skóry ręcznikiem, staraj się unikać nadmiernego pocierania, po prostu lekko zwilż mokrą skórę.
4. Noś luźną odzież i buty.

Osobno chciałbym poruszyć temat stosowania kremów nawilżających i płynów. Krem należy stosować z najwyższą ostrożnością, ponieważ nadmierne tarcie lub masowanie skóry dłoni i stóp może powodować dodatkowy dyskomfort. Wybrane środki nawilżające powinny dokładnie zbadać wszystkie zalecenia i cechy. Jeden z najbardziej skutecznych i skutecznych środków jest uważany za krem PERIDERM. Ma wiele właściwości, które promują szybkie gojenie i odbudowę skóry. W szczególności przy codziennym stosowaniu krem ​​łagodzi stany zapalne i łagodzi złuszczanie skóry. Ponadto widocznie poprawia się wygląd skóry, przywracane są uszkodzone obszary i zmiękczają chropowate tkanki.

Jeśli zastosujesz się do powyższych zaleceń, leczenie LPS będzie mniej bolesne i bardziej skuteczne.

Zespół dłoniowo-podeszwowy

Zespół dłoniowo-podeszwowy jest efektem ubocznym niektórych rodzajów chemioterapii, które powodują zaczerwienienie, obrzęk i ból dłoni i / lub podeszew stóp. Zespół dłoniowo-podeszwowy występuje, gdy niewielka ilość środka chemoterapeutycznego (leku) wycieka z naczyń włosowatych (małych naczyń krwionośnych) w ramionach i nogach. Po wycieku z naczyń krwionośnych środek chemioterapeutyczny uszkadza otaczające tkanki w obszarze wycieku. Chociaż rzadziej, zespół dłoniowo-podeszwowy z chemioterapią może również występować w innych obszarach skóry, takich jak kolana i łokcie.

• Capecitabine (Xeloda)
• Cytarabina (cytosar -U)
• Floxurydyna (FUDR)
• Fluorouracyl (5-FU)
• Idarubicyna (Idamycyna)
• Doksorubicyna liposomalna (Doxil)

Objawy zespołu dłoniowo-podeszwowego

• Zaczerwienienie (przypominające oparzenie słoneczne)
• Obrzęk
• Uczucie mrowienia lub pieczenia
• Nadwrażliwość
• Wysypka

Objawy ciężkiego zespołu dłoni i podeszwy obejmują:

• Pęknięta, łuszcząca się lub łuszcząca się skóra
• Pęcherze, wrzody lub owrzodzenia skóry
• Ciężki ból
• Trudności z chodzeniem lub wykonywaniem czynności fizycznych rękami

Leczenie zespołu dłoniowo-podeszwowego

Jeśli wystąpił zespół dłoni i stóp z ciężką chemioterapią, lekarz może zmniejszyć dawkę środka chemioterapeutycznego lub zmienić harmonogram sesji chemioterapii. W razie potrzeby lekarz może tymczasowo przerwać przebieg chemioterapii do czasu poprawy objawów.

• Doustnie lub miejscowo (stosowane na skórę) kortykosteroidy w celu zmniejszenia stanu zapalnego
• Miejscowo sulfotlenek dimetylu (RIMSO-50), aby zmniejszyć wyciek chemioterapii z naczyń włosowatych
• Witamina B6 (pirydoksyna) pomaga zmniejszyć objawy
• Leki przeciwbólowe OTC, takie jak acetaminofen (Tylenol), aby pomóc złagodzić ból

Zarządzanie i zapobieganie

• Unikaj długotrwałego narażenia rąk i stóp na działanie gorącej wody podczas mycia naczyń lub kąpieli.
• Weź chłodny prysznic lub wannę.
• Unikaj ekspozycji na źródła ciepła, w tym sauny, siedząc na słońcu lub siedząc przed słonecznym oknem.
• Unikaj czynności powodujących nadmierny stres lub zwiększających tarcie na nogach, takich jak bieganie, aerobik i długie spacery.
• Unikaj kontaktu z agresywnymi chemikaliami używanymi w detergentach lub chemii gospodarczej.
• Unikaj używania gumowych rękawic do mycia naczyń gorącą wodą, w tym przypadku rękawice pełnią funkcję gumowych koncentratorów ciepła do ogrzewania skóry.
• Unikaj używania narzędzi lub przedmiotów gospodarstwa domowego, które wymagają naciskania dłoni na twardą powierzchnię, takich jak narzędzia ogrodowe, noże i śrubokręty.

Inne rzeczy, które możesz zrobić, aby pomóc w opanowaniu objawów zespołu dłoni i stóp, to:

• Chłodzenie dłoni i stóp za pomocą okładów z lodu lub zimnych okładów na 15 do 20 minut na raz. Unikaj nakładania lodu bezpośrednio na skórę.
• Podnieś ręce i nogi wyżej, gdy siedzisz lub leżysz.
• Delikatnie osusz skórę suchym ręcznikiem po umyciu lub kąpieli - staraj się nie pocierać skóry ręcznikiem.
• Delikatnie nakładaj miękkie kremy do pielęgnacji skóry, aby utrzymać wilgotne dłonie. Unikaj pocierania lub pocierania balsamów na dłoniach i stopach, ponieważ powoduje to tarcie.
• Noś luźne, dobrze wentylowane buty i odzież.

Zastosowanie allopurinolu w leczeniu zespołu dłoniowo-podeszwowego

Właściciele patentu RU 2543325:

Wynalazek dotyczy przemysłu farmaceutycznego i jest lekiem do leczenia lub zapobiegania zespołowi dłoniowo-podeszwowemu (LPS), wywołanemu przez terapię wielozadaniowego inhibitora kinazy (MIC), zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Wynalazek zapewnia rozszerzenie środków do leczenia lub zapobiegania zespołowi palmowo-podeszwowemu (LPS), spowodowanemu terapią wielozadaniowym inhibitorem kinazy. 6 n. i 15 KM F-ly, 5 itd.

Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny terapii, zwłaszcza w onkologii. Odnosi się do zastosowania allopurinolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do leczenia lub zapobiegania zespołowi dłoniowo-podeszwowemu (LPS) spowodowanemu przez wielozadaniowe inhibitory kinazy (MIC). Dotyczy to również leczenia LPS.

Nowotwory złośliwe to grupa chorób, w których nietypowe komórki są zdolne do niekontrolowanego podziału. Złośliwe komórki mogą przenikać do pobliskich tkanek i mogą rozprzestrzeniać się przez krwiobieg i układ limfatyczny do innych części ciała. Istnieje kilka głównych typów nowotworów złośliwych. Rak jest nowotworem złośliwym, który rozwija się w skórze lub w tkankach, które ograniczają lub pokrywają narządy wewnętrzne. Mięsak to nowotwór złośliwy, który rozwija się w kościach, chrząstkach, tkance tłuszczowej, mięśniach, naczyniach krwionośnych lub innych tkankach łącznych lub podtrzymujących. Białaczka jest nowotworem złośliwym, pochodzącym z tkanki krwiotwórczej, takiej jak szpik kostny, i powodującym powstawanie ogromnej ilości nietypowych komórek krwi. Chłoniak i szpiczak mnogi są nowotworami złośliwymi, które rozwijają się z komórek układu odpornościowego.

W odniesieniu do nowotworów złośliwych możliwych jest kilka metod leczenia, w tym leczenie chirurgiczne i radioterapia dla zlokalizowanej choroby oraz leki niszczące złośliwe komórki (chemioterapia). Chemioterapia odgrywa znaczącą rolę w leczeniu nowotworów złośliwych, ponieważ jest niezbędna w leczeniu zaawansowanych stadiów nowotworów złośliwych z odległymi przerzutami i często pomaga zmniejszyć objętość guza przed zabiegiem (leczenie neoadjuwantowe). Stosuje się go także po zabiegu chirurgicznym lub napromieniowaniu (terapia adiuwantowa) w celu zniszczenia ewentualnych resztkowych komórek nowotworowych lub zapobiegania nawrotowi nowotworu złośliwego.

Wiele leków przeciwnowotworowych powstaje z udziałem różnych mechanizmów ich działania: najczęściej stosowanych środków alkilujących, które bezpośrednio wpływają na DNA (takich jak cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, busulfan, chlorambucyl, cyklofosfamid, ifosfamid, dakarbazyna); antymetabolity, które zakłócają syntezę DNA i RNA (takie jak 5-fluorouracyl, kapecytabina, 6-merkaptopuryna, metotreksat, gemcytabina, cytarabina (ara-C), fludarabina); antracykliny hamujące enzymy zaangażowane w replikację DNA (takie jak daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, mitoksantron); środki zaburzające mikrotubule (taksany, takie jak paklitaksel i docetaksel lub alkaloidy barwinka, takie jak winblastyna, winkrystyna i winorelbina); inhibitory topoizomerazy (takie jak etopozyd, doksorubicyna, topotekan i irynotekan); środki do terapii hormonalnej (takie jak tamoksyfen, flutamid) i ostatnio wprowadzone środki do terapii celowanej (takie jak inhibitory EGFR cetuksymab i gefitynib lub inhibitor imatynibu białkowej kinazy tyrozynowej).

Rozwój chemioterapii w ostatnich dziesięcioleciach znacznie poprawił leczenie nowotworów złośliwych, co doprowadziło do skutecznego wyleczenia niektórych rodzajów nowotworów złośliwych i poprawy przeżycia lub czasu do progresji choroby w innych postaciach. Obecnie większość środków chemioterapeutycznych podaje się dożylnie; jednak chemioterapia doustna staje się coraz bardziej powszechna.

Niestety większość środków chemioterapeutycznych nie jest w stanie odróżnić złośliwej i zdrowej komórki. Dlatego chemioterapia często uszkadza normalne narządy i tkanki organizmu, co prowadzi do powikłań leczenia lub skutków ubocznych. Oprócz powikłań, skutki uboczne mogą uniemożliwić lekarzom przestrzeganie przepisanej dawki chemioterapii, co zmniejsza prawdopodobieństwo odpowiedniego leczenia nowotworu złośliwego. Najczęstsze działania niepożądane chemioterapii to niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, zmęczenie, łysienie, nudności i wymioty, zapalenie błon śluzowych i ból.

Jednym ze skutków ubocznych związanych z niektórymi chemioterapeutykami, zwłaszcza 5-fluorouracylem i jego prolekiem kapecytabiny, jest erytrodezstezja dłoniowo-podeszwowa (LET), rumieniowa wysypka na dłoniach i stopach, znana również jako rumień akralny (AE). LET jest charakterystyczną i stosunkowo częstą reakcją toksyczną. Jest to bolesny obrzęk i wysypka rumieniowa, zlokalizowana na dłoniach i podeszwach stóp, czemu często towarzyszy upośledzenie wrażliwości, zwykle w postaci mrowienia i często związane z obrzękiem. Wysypka może stać się pęcherzowa, a następnie oderwać się bez blizn ze stopniowym wzrostem bólu. Rumień może również pojawić się w obszarze łoża paznokcia. Z reguły jest on ograniczony do rąk i nóg, podczas gdy ramiona są zazwyczaj silniej dotknięte niż nogi.

Analiza histologiczna LET ujawnia umiarkowany obrzęk śródmiąższowy, rozproszone keratynocyty martwicze i keratynowe oraz degenerację wakuolową warstwy podstawowej. Zmiany śródskórne w większości przypadków obejmują rozszerzone naczynia krwionośne, obrzęk warstwy brodawkowej i rozsianą powierzchowną okołonaczyniową naciek limfohistiocytowy wykrywany w różnym stopniu w naskórku.

LET wyraźnie różni się od innych niepożądanych reakcji skórnych i jest szczegółowo opisany w Nagore E. i in., Am J. Clin. Dermatol. 2000, 1 (4), 225-234. Pomimo częstotliwości przyczyny jej występowania są w dużej mierze nieznane.

Pojawienie się molekularnych terapii celowanych w ostatnich dziesięcioleciach zmieniło charakter leczenia nowotworów złośliwych. Wśród metod celowanej terapii nowotworów złośliwych, rozwój narzędzi hamujących angiogenezę jest zwiększonym zainteresowaniem - procesem, w którym powstają nowe naczynia krwionośne. Tworzenie się naczyń nowotworowych można zatrzymać, a nawet odwrócić, przez zahamowanie aktywności receptora, takiego jak czynnik wzrostu płytek (PDGFR) i receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR), lub przez hamowanie składników ich kaskad sygnalizacyjnych. Niektóre z tych celów to uniwersalna kaskada kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) i kaskada Raf / MEK / ERK, która obejmuje również transmisję sygnału przez MAPK i kontroluje wzrost i przeżycie ludzkich nowotworów poprzez regulację kaskady angiogenicznej. Guzy lite są często charakteryzowane przez aktywację onkogennych mutacji w Ras i / lub nadaktywnej kinazie Raf-1, co prowadzi do rozregulowania transdukcji sygnału przez kaskadę MAPK i późniejszą proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę.

Takie rozsądne podejście do leczenia nowotworów złośliwych prowadzi do opracowania drugiej generacji inhibitorów kinazy tyrozynowej, które mogą wpływać na wiele celów lub kaskad. Niezwykle atrakcyjne są narzędzia ukierunkowane na wiele etapów wzrostu guza, potencjalnie mające wpływ terapii skojarzonej w jednym narzędziu. Większość z tych nowszych środków hamuje więcej niż jeden receptor kinazy tyrozynowej i może mieć unikalne profile hamowania. Spośród inhibitorów kinazy wielofunkcyjnej (MIC) sorafenib i sunitynib zostały już zatwierdzone do stosowania, a wandetanib, motezanib, ABT-869 i niektóre inne związki są nadal w fazie rozwoju.

Sorafenib (Nexavar®) jest doustnym lekiem, który może tłumić kilka receptorów kinazy tyrozynowej zaangażowanych w progresję guza i angiogenezę. Sorafenib blokuje produkty genu Raf (kinaza serynowo-treoninowa), w tym zmutowany B-Raf, wraz z wytwarzanym płytkami czynnikiem wzrostu beta (PDGFR-β), FLt3 i receptorem 2 i 3 czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR-2 i 3). W 2005 r. Sorafenib został zatwierdzony przez FDA, aw 2006 r. EMEA została zatwierdzona do leczenia przerzutowego raka nerkowokomórkowego i zaawansowanych stadiów raka wątrobowokomórkowego.

Sunitinib (Sutent®) jest również lekiem doustnym, wielofunkcyjnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który blokuje VEGFR-1, 2 i 3, PDGFR-α i β, Ret, c-Kit i FLT₃. W 2006 r. Został zatwierdzony przez FDA i EMEA do stosowania u pacjentów z zrębowymi nowotworami przewodu pokarmowego (GIST), którzy nie tolerują ani nie są odporni na mesylan imatinibu, jak również u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym. Zwykle przepisuje się go w ciągu 4 tygodni kursów z dwutygodniowymi przerwami, aby umożliwić pacjentom powrót do zdrowia po ewentualnych skutkach toksycznych.

MKI, takie jak sorafenib i sunitynib, mają skutki uboczne, z których najczęstsze to zmęczenie, nadciśnienie, nudności i biegunka. Jednak ich poziom bezpieczeństwa jest zwykle bardziej korzystny w porównaniu z wieloma standardowymi środkami chemioterapeutycznymi.

Jednak, podobnie jak inne inhibitory kinazy tyrozynowej, MIC wiążą się ze znaczącymi działaniami niepożądanymi dermatologicznymi. Zespół dłoniowo-podeszwowy (LPS) jest najbardziej znaczący klinicznie (Rosenbaum SE i wsp. Support Care Cancer (2008) 16: 557-566 „Reakcje dermatologiczne na wieloaspektowy inhibitor kinazy tyrozynowej sunitynib”; Robert C i wsp. J. Am Acad. Dermatol. 2009, tom 60 nr 2, 299-305 „Objawy dermatologiczne związane z inhibitorem multikinazy sorafenibem”).

Zespół dłoniowo-podeszwowy (LPS) to pewna ograniczona reakcja skórna, szczególnie na dłoniach i / lub stopach, charakteryzująca się rumieniem, drętwieniem, mrowieniem i innymi zaburzeniami czucia lub parestezjami. Badanie histologiczne charakteryzuje się pogrubieniem, wyraźnymi zmianami hiperkeratotycznymi, często wpływającymi na obszary stawowe palców. Rozwija się w ciągu pierwszych 2-4 tygodni po powołaniu MIC. Po kilku tygodniach zmiany chorobowe, z pęcherzami lub bez, uzupełniają bolesne plamy zgrubienia lub nadmiernego rogowacenia skóry, przypominające modzele skórne.

LPS opisano w: Lacouture ME i in. Onkolog 2008, 13, nie. 9, 1001-1011: „Reakcje pielęgnacyjne skóry do pielęgnacji skóry związane z wielozadaniowymi inhibitorami kinazy sorafenibem i sunitynibem”; Beldner M i in. The Oncologist 2007 12: 1178-1182 „Zlokalizowany rozrost naskórka dłoniowo-podeszwowego: wcześniej nieokreślona toksyczność dermatologiczna dla sorafenibu”; Yang CH i in. Brytyjski dziennik Dermatology 2008, 158 592-596 „Reakcja skórna dłoni i stóp u pacjentów leczonych sorafenibem: badanie klinopatologiczne terapii inhibitorem kinazy”; Porta C i in. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134 „Odkrycie pigułki z przestępczych środków przeciwnowotworowych. Przypadek sorafenibu i sunitynibu”; Wood L. i in. Community Oncology 2010, t. 7, nie. 1 strony 23-29: „Inhibitory multikinazy”.

Jak wskazano w tych publikacjach, zespół dłoniowo-podeszwowy jest klinicznie i histologicznie odmienny od erytrodisestezji dłoniowo-podeszwowej (LET) [znanej również jako rumień akralny (AE)] spowodowanej chemioterapią, taką jak 5-FU, kapecytabina lub pegylowana doksorubicyna liposomalna.

Oba stany wykazują lokalizację dłoniowo-podeszwową, upośledzoną wrażliwość, tkliwość i zmniejszenie zmian chorobowych po odstawieniu leku.

Jednak LPS różni się od LET typowym wzorem zlokalizowanych hiperkeratotycznych zmian chorobowych otoczonych rumieniowymi miejscami, w których występują symetryczne parestezje, rozlany bolesny rumień i obrzęk. Ponadto LPS może również wpływać na obszary niepracujące, takie jak membrany między palcami u rąk i nóg oraz boczne powierzchnie stóp. W aspekcie patogenetycznym, MIC powodują zwyrodnienie wakuolarne keratynocytów w warstwie wyrostka kolczystego wraz z akantozą naskórka, podczas gdy indukowany chemioterapią LET wykazuje stan zapalny na styku wewnętrznej warstwy skóry i naskórka, jak również zwyrodnienie wakuolarne podstawowych keratynocytów. Główne zmiany histologiczne obserwowane w LPS to upośledzenie dojrzewania komórek z nieprawidłowościami w różnicowaniu keratynocytów, możliwy wzrost apoptozy w tej populacji komórek, jak również specyficzne zapalenie. W LPS, podwojenie liczby komórek naskórka jest znacznie zwiększone w miejscach aktywnych zmian. Główną cechą histopatologiczną związaną z LPS jest uszkodzenie keratynocytów, przejawiające się w postaci wewnątrzkomórkowych komórek eozynofilowych unikalnych dla tego stanu. Mechanizm występowania LPS jest nieznany.

Częstość występowania LPS jest wysoka. Metaanaliza wykazała, że ​​całkowita częstość LPS u pacjentów leczonych sorafenibem wynosi 33,8% na etapach 1-3 i 8,9% na etapie 3 (Chu D., Lacouture ME i in. Acta Oncologica 2008; 4 16-186: „Ryzyko Reation skóry stóp z Sorafenibem: przegląd systematyczny i metaanaliza”). W przypadku sunitynibu skumulowaną częstość oblicza się jako 18,9% na etapach 1-3 i 5,5% na etapie 3 (Chu D. Lacouture ME, i wsp. Clinical Genitourinary Cancer 2009, nr 1 11-19: „Risk of Hand Foot Reacja skóry z wielozadaniowym inhibitorem kinazy sunitynibem u pacjentów z rakiem nerki i komórkami nerkowymi: Metaanaliza ”). U pacjentów otrzymujących MIC, takich jak sorafenib i sunitynib, LPS może niekorzystnie wpływać na normalną jakość życia i codzienne życie.

Nasilenie FSC jest głównym składnikiem powszechnie stosowanych powszechnych kryteriów terminologicznych dla działań niepożądanych National Cancer Institute (NCI-CTCAE v. 3.0). Cechy kliniczne każdego etapu to:

1. Bezbolesne minimalne zmiany skórne lub zapalenie skóry (na przykład rumień).

2. Zmiany skórne (na przykład łuszczenie się, pęcherze, krwawienie, obrzęk) lub ból; bez zakłócania codziennego życia pacjenta;

3. Wrzodziejące zapalenie skóry lub bolesne zmiany skórne; naruszają codzienne życie pacjenta.

Można go również sklasyfikować według zmodyfikowanych kryteriów, które są bardziej odpowiednie dla praktyki klinicznej (Porta C i in. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134):

1. Drętwienie, zaburzenia czucia, parestezje, uczucie mrowienia, bezbolesny obrzęk, rumień lub dyskomfort w rękach lub stopach, które nie zakłócają normalnej aktywności życiowej pacjenta;

2. Jeden lub więcej z następujących objawów: bolesny rumień, obrzęk, nadmierne rogowacenie rąk lub stóp, dyskomfort, który zakłóca normalne funkcjonowanie pacjenta;

3. Jeden lub więcej z następujących objawów: mokry peeling, owrzodzenie, pęcherze, nadmierne rogowacenie, silny ból rąk i stóp, silny dyskomfort, który uniemożliwia pacjentowi pracę lub wykonywanie codziennych czynności.

Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia LPS. Przed terapią MIC zaleca się wyeliminowanie już istniejących plastrów hiperkeratotycznych i modzeli. Jeśli po rozpoczęciu leczenia MIC wystąpi reakcja skórna, można zasugerować niektóre z następujących zabiegów: zimne okłady lub okłady z lodu, aby uniknąć nacisku na ręce lub stopy; nawilżenie skóry; kremy zmiękczające skórę, maść klobetazolu lub miejscowe środki znieczulające. W cięższych stadiach (2-3) zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia MIC. Pod uwagę brane są również kremy zawierające mocznik, fluorouracyl i tazaroten, ponieważ środki te hamują proliferację keratynocytów (Lacouture ME i in. The Oncologist 2008, tom 13, nr 9, 1001-1011: „Ewoluujące strategie zarządzania Sorafenib i sunitynib „Reakcje na skórę stóp związane z wielozadaniowymi inhibitorami kinazy”, Anderson i wsp. The Oncologist 2009, tom 14, nr 3, 291-302: „Hand-foot Reakcja skórna (HFSR) spowodowana przez inhibitory multikinazy ”); Wood L. i in. Community Oncology 2010, t. 7, nie. 1 op. 23-29: „Wielokrotne inhibitory”

Żadna z obecnie proponowanych metod leczenia nie może skutecznie leczyć lub zapobiegać LPS. Jest to poważny problem dla pacjenta, ponieważ oprócz wewnętrznego dyskomfortu i bólu, w zaawansowanych stadiach prowadzi to do zmniejszenia lub ustania chemioterapii przez MIC, co negatywnie wpływa na przeżycie i / lub czas do progresji nowotworu złośliwego podczas leczenia. Oczywiście nadal konieczne jest stworzenie skutecznego leczenia LPS w celu wykorzystania pełnego potencjału inhibitorów multikinazy, różnych schematów leczenia i kombinacji, w których mogą i będą stosowane.

Allopurinol jest strukturalnym izomerem hipoksantyny, hamuje oksydazę ksantynową, enzym przekształcający hydroksypurynę w kwas moczowy. Blokując wytwarzanie kwasu moczowego, środek ten obniża stężenie kwasu moczowego w surowicy i moczu, zapewniając w ten sposób ochronę przed uszkodzeniem narządu moczowego w końcowym stanie w warunkach związanych z nadmiernym wytwarzaniem kwasu moczowego. Przez wiele lat był stosowany do leczenia lub zapobiegania dnie, hiperurykemii i kamicy moczowej przez podawanie doustne lub pozajelitowe.

Wykazano, że allopurynol leczy zapalenie błony śluzowej, szeroko rozpowszechnioną i chemioterapię lub indukowaną radioterapią zmianę w szybko dzielących się komórkach wyścielających jamę ustną, gardło i przewód pokarmowy (GIT). Allopurinol stosuje się w postaci płynu do płukania ust (dyspersja w wodzie) (Porta C. i in., Am J. Clin. Oncol. 1994, tom 17, nr 3, 246-247). Ulepszona kompozycja płynów do płukania ust, w tym allopurynol, karboksymetyloceluloza i woda, jest opisana w JP-3106817. Hanawa i in. w Drug Dev Ind Pharm 2004, 30 (2) 151-161 opisują inny płyn do płukania ust, w tym allopurynol, tlenek polietylenu i karageninę. Kitagawa i in. zauważył w J. Radiation Research 2008, tom. 49, nie. 1, 49-54, że żel allopurynolowy zmniejsza zapalenie śluzówki i zapalenie skóry wywołane radioterapią u szczurów. Dagher i in., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, tom. 40, nr 5 1987, str. 189, wskazują na zastosowanie płynu do płukania jamy ustnej z allopurynolem i 0,1% kremem dopochwowym do leczenia zapalenia śluzówki wywołanego przez 5-FU.

Patenty WO 94/05293 i WO 94/05291 opisują kompozycje synergistyczne obejmujące metylosulfonylometan (MSM) i co najmniej jeden spośród oksypurinolu lub allopurynolu i ich zastosowanie do leczenia stanów skóry, chorób i urazów, takich jak oparzenia, zapalenie skóry, hiperkeratoza, ekspozycja na słońce, starzenie się skóry itp. Oxypurinol i allopurinol są opisane jako środki, które zwiększają gojenie skóry lub przywracają właściwości MSM.

Patent WO 2007/138103 opisuje i zawiera przykłady zastosowania allopurynolu, w szczególności miejscowo w postaci kremu do leczenia erytrodezstezji dłoniowo-podeszwowej lub rumienia wywołanego przez chemioterapię fluoropirymidyną (5-FU i kapecytabina). Specjalista zdaje sobie jednak sprawę, że na poziomie molekularnym fluoropirymidyna i wielozadaniowe inhibitory kinazy działają na zupełnie innych mechanizmach i, jak wskazano powyżej, ich toksyczne działanie na skórę różni się zarówno klinicznie, jak i histologicznie.

W rzeczywistości interdyscyplinarny zespół specjalistów z Wood et al. (Community Oncology) na stronie 1 zdecydowało, że:

„LPS związany z MIC jest działaniem toksycznym na skórę, klinicznie i patologicznie różnym od AE obserwowanego w przypadku wcześniejszych środków chemioterapeutycznych”.

Żaden z cytowanych dokumentów nie sugeruje ani nie sugeruje, że allopurynol może być stosowany do leczenia lub profilaktyki zespołu palmowo-podeszwowego (LPS).

Twórca nieoczekiwanie odkrył, że w przypadku stosowania miejscowego, zwłaszcza na dłoni i stopie pacjenta, allopurynol jest niezwykle skuteczny w leczeniu i zapobieganiu zespołowi dłoni-stóp (LPS) spowodowanemu przez wielozadaniowe inhibitory kinazy (MIC). Jak pokazano w przykładach, miejscowe stosowanie allopurynolu u pacjentów z nowotworami złośliwymi, otrzymujących MIC i mających ten rozwinięty stan, prowadzi do całkowitego zaniku objawów i zapobiega dalszemu występowaniu LPS. Jest to bardziej wyraźne w przypadku pacjentów z typowym hiperkeratozą w LPS, ponieważ należy się spodziewać, że miejscowy wpływ na grubą warstwę rogowaciejącą na dłoniach i podeszwach, a także proces leczenia i powrót skóry do normy w krótkim czasie wraz z zanikiem hiperkeratozy, jak pokazano w jednym z przykładów, będzie to niezwykle trudne.

Zatem, w jednym aspekcie, wynalazek dotyczy leku zawierającego allopurynol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego spowodowanego przez wielozadaniowy inhibitor kinazy (MIC).

W drugim aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego spowodowanego przez wielozadaniowy inhibitor kinazy.

W trzecim aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu leczenia lub zapobiegania zespołowi dłoniowo-podeszwowemu spowodowanemu przez wielozadaniowy inhibitor kinazy u pacjenta dotkniętego lub predysponowanego do danego stanu, w tym miejscowego stosowania terapeutycznie skutecznej ilości allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Dodatkowe przykłady wykonania wynalazku są określone w zastrzeżeniach.

SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU

Stosowany tu termin „wielozadaniowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej” odnosi się do związku, który ma profil wiązania receptora, który jest selektywny dla wielu receptorów, dla których pokazano ważną rolę w procesie angiogenezy.

W kontekście niniejszego wynalazku określenie „zespół dłoniowo-podeszwowy” (LPS) określa efekt uboczny na skórze rąk i stóp u pacjenta z nowotworami złośliwymi, który otrzymuje inhibitor wielofunkcyjnego receptora kinazy tyrozynowej. Jego kliniczne i histologiczne cechy, jak również jego stadia, są opisane powyżej. Jak wyjaśniono, różni się on od erytrodezestezji dłoniowo-podeszwowej (LET), znanej również jako rumień akralny (AE), spowodowanej przez inne środki chemioterapeutyczne, takie jak 5-FU i kapecytabina.

W kontekście niniejszego wynalazku określenie „allopurynol” odnosi się do różnych związków tautomerycznych, ponieważ jest to mieszanina tautomeryczna 1H-pirazolo- (3,4-d) pirymidyn-4-olu i 1,5-dihydro-4H-pirazolo (3,4 -d) pirymidyna-4-ona:

Jak wskazano powyżej, nieoczekiwanie stwierdzono, że miejscowe stosowanie allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli jest odpowiednie do leczenia i zapobiegania LPS spowodowanemu przez MIC.

Tak więc, w jednym aspekcie, wynalazek dotyczy zastosowania allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania LPS spowodowanego terapią wielozadaniowym inhibitorem kinazy.

W jednym przykładzie wykonania lek jest w postaci kremu. Korzystnie krem ​​jest hydrofilowym kremem.

W innym przykładzie wykonania lek jest przeznaczony do leczenia LPS spowodowanego przez MIC sorafenib, samodzielnie lub w połączeniu z innymi środkami.

W innym przykładzie wykonania lek jest przeznaczony do leczenia LPS spowodowanego przez sunitynib MIC, zarówno osobno, jak iw połączeniu z innymi środkami.

Tak więc, lek jest użyteczny w leczeniu pacjentów cierpiących na nowotwory złośliwe, najlepiej raka nerki, raka wątroby, raka sutka, zrębowe nowotworów przewodu pokarmowego (GIST), drobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), czerniaka i otrzymywania terapii MIC jako adiuwant, neoadjuwantowy lub paliatywny. Przykłady pacjentów i sposobów leczenia, które powodują LPS, omówiono w części dotyczącej wynalazku.

Lek do leczenia LPS zawierający allopurynol jest szczególnie odpowiedni dla pacjentów otrzymujących lub planujących otrzymywać sorafenib, sunitynib lub inny MIC, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami.

Miejscowe stosowanie allopurinolu zapewnia skuteczne leczenie dotkniętych obszarów i zapobiega działaniom toksycznym i powikłaniom, które mogą być spowodowane przez ogólnoustrojowe podawanie allopurynolu u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Pozwala to uniknąć negatywnego wpływu na terapię nowotworu złośliwego.

Allopurynol jest związkiem słabo rozpuszczalnym w wodzie i alkoholu; praktycznie nierozpuszczalny w chloroformie i eterze; rozpuszcza się w rozcieńczonych roztworach wodorotlenków metali alkalicznych. Można go stosować w postaci natywnej lub zamiast niego można stosować sól, taką jak sól sodowa, w celu poprawy rozpuszczalności w wodzie.

W korzystnym przykładzie wykonania lek jest w postaci miejscowej kompozycji farmaceutycznej do leczenia ramion i nóg, w tym allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wraz z co najmniej jednym materiałem nośnikowym dopuszczalnym do stosowania miejscowego.

W preparatach do stosowania miejscowego stosowanych do leczenia LPS, allopurynol lub jego sole są zwykle w ilości od około 1 do około 10%, w szczególności od 1 do 8%, bardziej szczegółowo od 1 do 6%, w szczególności od 1 do 5%. Korzystne są stężenia około 1%, około 3% i około 8%.

Korzystny zakres wynosi od 2 do 5%, bardziej korzystnie 2-4% wagowych całkowitej podstawy kompozycji. Zawartość około 3% daje dobre wyniki i jest szczególnie korzystna. O ile nie wskazano inaczej, wszystkie procenty są oznaczone jako% wag. (Wag./wag.).

Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do stosowania miejscowego na dłonie i stopy, korzystniej na dotknięte obszary dłoni i stóp, stanowią na przykład kremy, płyny, maści, mikroemulsje, oleiste maści, żele, emulsje-żele, pasty, pianki, nalewki, roztwory, plastry, bandaże i transdermalne systemy terapeutyczne. Najkorzystniejsze są kremy lub żele emulsyjne.

Kremy lub płyny są emulsjami typu olej w wodzie. Odpowiednimi olejami bazowymi są alkohole tłuszczowe, zwłaszcza te zawierające od 12 do 18 atomów węgla, na przykład alkohol laurylowy, cetylowy lub stearylowy, kwasy tłuszczowe, zwłaszcza te zawierające od 10 do 18 atomów węgla, na przykład kwas palmitynowy lub stearynowy, estry kwasów tłuszczowych, na przykład triakrylokaprynian glicerylu ( olej obojętny) lub palmitynian cetylu, ciekłe parafiny, takie jak mirystynian izopropylu, lanolina lub wosk pszczeli i / lub węglowodory, zwłaszcza substancje ciekłe, półstałe lub stałe, lub ich mieszaniny, takie jak wazelina olej (wazelina, wazelina) lub olej parafinowy. Odpowiednimi emulgatorami są środki powierzchniowo czynne o głównie hydrofilowych właściwościach, takie jak odpowiednie niejonowe emulgatory, takie jak estry kwasów tłuszczowych i polialkohole i / lub addukty tlenku etylenu, w szczególności odpowiednie estry kwasów tłuszczowych z glikolem (poli) etylenowym ( poli) glikol propylenowy lub sorbitol, w szczególności reszty kwasów tłuszczowych zawierające od 10 do 18 atomów węgla, w szczególności częściowe estry glicerolu i kwasów tłuszczowych lub częściowe sekrety estry tłuszczowe kwasów tłuszczowych i polihydroksyetylenosorbitanu, takie jak estry kwasów tłuszczowych i poliglicerolu lub estry kwasów tłuszczowych polioksyetylenosorbitanu (Tweens), jak również etery alkoholi tłuszczowych polioksyetylenowych lub estry kwasów tłuszczowych, reszty alkoholi tłuszczowych zawierające w szczególności od 12 do 18 atomów węgla i reszt kwasów tłuszczowych, w szczególności 10 do 18 atomów węgla, takich jak ester polihydroksyetylenowanego glicerolu i kwasu tłuszczowego (na przykład Tagat S), lub odpowiednich emulgatorów jonowych, takich jak sole siarczany metali alkalicznych alkoholi tłuszczowych, w szczególności, zawierające od 12 do 18 atomów węgla w reszcie alkoholu tłuszczowego, na przykład laurylosiarczan sodu, siarczan cetylu sodu lub stearylosiarczan sodu, które są powszechnie stosowane w obecności alkoholi tłuszczowych, na przykład alkoholu cetylowego lub alkoholu stearylowego. Dodatki do fazy wodnej, między innymi, chronią krem ​​przed wysychaniem, na przykład środki nawilżające, takie jak polialkohole, takie jak gliceryna, sorbitol, glikol propylenowy i / lub glikol polietylenowy, jak również środki konserwujące, aromaty, środki żelujące itp.

Maści są emulsjami typu woda w oleju zawierającymi do 70%, ale korzystnie od około 20% do około 50% wody lub fazy wodnej. Odpowiednimi fazami tłuszczowymi są w szczególności węglowodory, takie jak ciekła parafina, olej parafinowy i / lub stałe parafiny, które, w celu poprawy zdolności wiązania wody, korzystnie zawierają odpowiednie związki hydroksylowe, takie jak alkohole tłuszczowe lub ich estry, takie jak alkohol cetylowy lub spirytus lanolinowy, lub lanolina lub wosk pszczeli. Emulgatory są odpowiednimi substancjami lipofilowymi, na przykład wymienionymi powyżej, takimi jak estry sorbitolu i kwasów tłuszczowych (rozpiętości), na przykład oleinian sorbitanu i / lub izostearynian sorbitanu. Dodatkami do fazy wodnej są między innymi nawilżacze, takie jak polialkohole, takie jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol i / lub glikol polietylenowy, jak również środki konserwujące, aromaty itp.

Mikroemulsje są układami jednorodnymi opartymi na następujących czterech składnikach: woda, środek powierzchniowo czynny, niepolarny lub polarny lipid, taki jak olej parafinowy, naturalne oleje, takie jak oliwa lub olej kukurydziany, oraz grupy lipofilowe zawierające alkohol lub polialkohol, takie jak 2-oktylododekanol, lub etoksylowane glicerol lub estry poliglicerolu. W razie potrzeby do mikroemulsji można dodawać inne dodatki. Mikroemulsje zawierają micele lub cząstki o rozmiarach mniejszych niż 200 nm i są samorzutnie formowanymi, stabilnymi, przezroczystymi lub półprzezroczystymi układami.

Tłuste maści są bezwodne i zawierają w szczególności węglowodory, takie jak parafina, olej parafinowy i / lub ciekłe parafiny, jak również naturalne lub częściowo syntetyczne tłuszcze, takie jak estry glicerolu i kwasów tłuszczowych, na przykład kwasy tłuszczowe z oleju kokosowego, lub korzystnie uwodornione oleje, na przykład uwodorniony olej arachidowy, olej rycynowy lub parafiny, także fragmenty estrów kwasów tłuszczowych i glicerolu, na przykład mono- i distearynian glicerolu, jak również, na przykład, alkohole tłuszczowe, które zwiększają zdolność wiązania wody, emulgatorów i / lub dodatków wskazanych w przypadku maści.

W przypadku żeli rozróżniono żele wodne, żele bezwodne i żele o niskiej zawartości wody, które składają się z pęczniejących materiałów żelujących. W szczególności stosuje się przezroczyste hydrożele na bazie makrocząsteczek nieorganicznych lub organicznych. Składnikami nieorganicznymi o wysokiej masie cząsteczkowej o właściwościach żelujących są głównie wodne krzemiany, takie jak krzemiany glinu, takie jak bentonit, krzemiany magnezu i glinu, takie jak Veegum, lub koloidalny kwas krzemowy, taki jak Aerosil. Jako substancje organiczne o wysokiej masie cząsteczkowej, na przykład, stosuje się naturalne, półsyntetyczne lub syntetyczne makrocząsteczki. Polimery naturalne i półsyntetyczne otrzymuje się na przykład z polisacharydów zawierających wiele różnych ugrupowań węglowodanowych, takich jak celuloza, skrobia, guma tragakantowa, guma arabska i agar-agar, żelatyna, kwas alginowy i jego sole, takie jak alginian sodu i jego pochodne, takie jak niższe alkilocelulozy, takie jak metyl lub etyloceluloza, niższe karboksy lub hydroksyalkilocelulozy, takie jak karboksymetyl lub hydroksyetyloceluloza. Fragmentami syntetycznych makrocząsteczek tworzących żel są, na przykład, odpowiednie podstawione nienasycone związki alifatyczne, takie jak alkohol winylowy, winylopirolidyna, kwas akrylowy lub metakrylowy.

Emulsje-żele - zwane również „emulgatorami” - są lokalnymi kompozycjami, które łączą właściwości żelu i emulsji olej w wodzie. W przeciwieństwie do żeli, zawierają one fazę lipidową, która dzięki swojej zdolności do przywracania zawartości tłuszczu umożliwia pocieranie kompozycji, podczas gdy bezpośrednia absorpcja w skórze jest postrzegana jako przyjemna jakość. Ponadto każdy może zaobserwować zwiększoną przyswajalność lipofilowych składników aktywnych. Jedną z zalet żeli emulsyjnych w stosunku do emulsji typu olej w wodzie jest zwiększony efekt chłodzenia, który można osiągnąć przez chłodzenie w wyniku odparowania pomocniczego składnika alkoholowego, jeśli jest obecny.

Pianki stosuje się na przykład z pojemników ciśnieniowych i są to ciekłe emulsje typu olej w wodzie w postaci aerozoli; niepodstawione węglowodory, takie jak alkany, na przykład propan i / lub butan, stosuje się jako środki rozpylające. Jako fazę olejową stosuje się węglowodory, na przykład olej parafinowy, alkohole tłuszczowe, na przykład alkohol cetylowy, estry kwasów tłuszczowych, na przykład mirystynian izopropylu i / lub inne parafiny. Jako emulgatory stosuje się mieszaniny emulgatorów o głównie hydrofilowych właściwościach, takie jak estry kwasów tłuszczowych polioksyetylenosorbitanu (Tweens) i emulgatory, które mają głównie właściwości lipofilowe, takie jak sorbitol i estry kwasów tłuszczowych (Spans). Stosowane są również standardowe dodatki, takie jak konserwanty itp.

Nalewki i roztwory z reguły zawierają etanol, do którego można dodawać wodę, i do którego dodaje się między innymi polialkohole, na przykład glicerol, glikole i / lub glikol polietylenowy jako środki utrzymujące wilgoć w celu zmniejszenia parowania i substancje tuczące, takie jak estry kwasów tłuszczowych o niskiej masie cząsteczkowej glikolu polietylenowego, glikolu propylenowego lub gliceryny, innymi słowy, lipofilowe substancje rozpuszczalne w wodzie jako substytuty substancji tłuszczowych usuwanych ze skóry za pomocą etanolu i, jeśli to konieczne, kręgosłupa, inne substancje pomocnicze i dodatki. Dopuszczalne nalewki lub roztwory można również nanosić w postaci sprayu za pomocą odpowiedniego urządzenia. Ze względu na problemy z rozpuszczalnością allopurynolu, w tym przypadku sól jest bardziej odpowiednia dla nalewek lub roztworów.

Transdermalne systemy terapeutyczne, w szczególności z miejscowym dostarczaniem allopurynolu, zawierają skuteczną ilość allopurynolu, ewentualnie razem z nośnikiem. Odpowiednie nośniki obejmują ulegające absorpcji farmakologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki w celu ułatwienia penetracji składnika aktywnego przez skórę. Transdermalne systemy dostarczania są na przykład plastrami zawierającymi (a) podłoże (warstwa nośna lub folia), (b) podłoże zawierające składnik aktywny, opcjonalne nośniki i ewentualnie (ale korzystnie) specjalny środek wiążący do mocowania układu do skóry i zwykle (c) powłoka ochronna (usuwalna cienka folia). Zasada (b) jest zwykle obecna jako mieszanina wszystkich składników lub może składać się z oddzielnych warstw.

Wszystkie te systemy są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Wytwarzanie miejscowych środków farmaceutycznych jest w pewnym sensie skuteczne samo w sobie, na przykład przy rozpuszczaniu lub dystrybucji allopurynolu w bazie lub, w razie potrzeby, w jego części.

Kompozycje mogą także zawierać standardowe dodatki i adiuwanty do zastosowań dermatologicznych, takie jak środki konserwujące, w szczególności estry parabenowe, takie jak metyloparaben, etyloparaben, propyloparaben, butyloparaben lub czwartorzędowe związki amoniowe, takie jak chlorek benzalkoniowy lub donory formaldehydu, takie jak diady imidazonidynowe. lub alkohole, takie jak alkohol benzylowy, fenoksyetanol lub kwasy, takie jak kwas benzoesowy, kwas sorbinowy; kwasy lub zasady stosuje się jako zaróbki w buforze pH; przeciwutleniacze, w szczególności przeciwutleniacze fenolowe, takie jak hydrochinon, tokoferol i ich pochodne, jak również flawonoidy lub połączone przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu; smaki; wypełniacze, takie jak kaolin lub skrobia; pigmenty lub barwniki; Środki chroniące przed promieniowaniem UV; środki nawilżające, w szczególności glicerol, glikol butylenowy, glikol heksylenowy, mocznik, kwas hialuronowy lub ich pochodne; środki przeciw wolnym rodnikom, takie jak witamina E lub jej pochodne; środki zwiększające przepuszczalność, w szczególności glikol propylenowy; etanol; izopropanol; dimetylosulfotlenek; N-metylo-2-pirolidon; kwasy tłuszczowe / alkohole, takie jak kwas oleinowy, alkohol oleilowy; terpeny, takie jak limonen, mentol, 1,8-cineol; estry alkilowe, takie jak octan etylu, octan butylu; środki parujące jony, takie jak kwas salicylowy.

Dodatkowe funkcje dotyczące akceptowalnych lokalnych preparatów można uzyskać ze standardowych podręczników, takich jak Banker and Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002), opublikowane przez Marcel Dekker Inc.; Harry's Cosmeticology (2000), wydanie 8, Chemical Publishing Co. Remington's Pharmaceutical Sciences 20th ed Mack Publishing Co. (2000).

W korzystnym wykonaniu allopurynol jest zamknięty w kremie, korzystnie w środku zmiękczającym, proponowana baza zmiękczająca jest odpowiednia do stosowania miejscowego na skórę, jest praktycznie nietoksyczna i dostarcza odpowiedniego nośnika dla allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Odpowiednio dobrana baza zmiękczająca sama w sobie może również zapewnić mały efekt uspokajający. W specjalnym przypadku preferowanym środkiem jest krem ​​nawilżający.

Środkami zmiękczającymi mogą być na przykład alkohole tłuszczowe, węglowodory, triglicerydy, parafiny, estry, oleje silikonowe i produkty zawierające lanolinę. Alkoholami tłuszczowymi są na przykład alkohol cetylowy, alkohol oktylourylowy, alkohol stearylowy i alkohol oleilowy. Węglowodory obejmują olej mineralny, wazelinę, parafinę, skwalen, polibuten, poliizobuten, uwodorniony poliizobuten, cerezynę i polietylen. Triglicerydy, na przykład olej rycynowy, triglicerydy oktanianowe / dekanianowe, uwodorniony olej roślinny, słodki olej migdałowy, olej z kiełków pszenicznych, olej sezamowy, uwodorniony olej z nasion bawełny, olej kokosowy, glicerydy, olej z kiełków pszenicy, olej z awokado, olej kukurydziany, trilaurynę, rycynowy uwodorniony olej, olej z nasion shea, masło kakaowe, olej sojowy, olej z norek, olej słonecznikowy, olej szafranowy, olej z orzechów australijskich, oliwa z oliwek, olej z pestek moreli, olej olej z orzechów laskowych i ogórecznika Parafiny obejmują na przykład wosk karnauba, wosk pszczeli, wosk cadella, japoński wosk parafinowy, wosk mikrokrystaliczny, olej jojoba, wosk estrowy cetylu i syntetyczny olej jojoba. Estry mleczka izopropylowego Oleje silikonowe to na przykład dimetikon (dimetylopolisiloksan) i cyklometikon. Produktami zawierającymi lanolinę są na przykład lanolina, olej lanolinowy, lanolan izopropylu, acetylowany alkohol lanolinowy, acetylowana lanolina, hydroksylowana lanolina, uwodorniona lanolina i wosk lanolinowy.

W korzystnym wykonaniu allopurynol jest przetwarzany przez zmieszanie go z konwencjonalnym komercyjnym kremem, takim jak Bag Balm lub Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

Dzienna dawka lokalnej kompozycji, w tym allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, może zależeć od różnych czynników, takich jak płeć, wiek, waga i indywidualne cechy pacjenta, jak również chemioterapia, którą otrzymuje lub otrzyma, i ciężkość LPS.

Miejscowe kompozycje farmaceutyczne, na przykład, w postaci kremów, emulsji-żeli lub żeli można nanosić raz, dwa lub trzy razy dziennie, możliwe jest również częstsze stosowanie, od 5 do 10 razy dziennie, pod warunkiem, że objawy LPS zostaną wyeliminowane lub zapobiegnięte. Dawkowanie można dostosować w zależności od nasilenia objawów LPS lub kursów lub dawek terapii MIC. Zaleca się nakładanie jedną końcówką dłoni lub stopy.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest przepisywana pacjentom już cierpiącym na różne etapy LPS lub, jako leczenie profilaktyczne, pacjentom, którzy mają predyspozycje do rozwoju LPS w wyniku terapii MIC, którą otrzymują lub planują otrzymać.

Przyjęcie można zwiększyć na krótko przed, w trakcie i po chemioterapii, gdy ryzyko rozwoju LPS jest wyższe i może być zmniejszone w okresach odpoczynku między kursami.

Wynalazek zostanie dalej zilustrowany przykładami, które nie powinny być interpretowane jako ograniczające zakres wynalazku określony przez zastrzeżenia.

Uzyskiwanie lokalnego składu, w tym allopurinolu.

Preparat przygotowano przez zawieszenie zasady allopurynolu (3% wagowych całej kompozycji) w 5% wody, a następnie dodanie Basiscreme AC (92%) i mieszanie.

Skład kremu Basic DAC jest następujący:

Cetylowy alkohol 6.0

Trójglicerydy o średnim łańcuchu 7.5

Wazelina biała 25,5

Powstały krem ​​przenosi się do odpowiednich pojemników i przechowuje. Krem jest łatwo nakładany przez pacjenta.

Leczenie zespołu palmowo-podeszwowego

Pacjent męski (65 lat), u którego rozwinął się przerzutowy rak nerkowokomórkowy (MRCC), operowano i po rozwinięciu przerzutów otrzymał Nexavar® (sorafenib) jako leczenie paliatywne w zmniejszonych dawkach (200 mg dwa razy dziennie). Po 7 miesiącach leczenie przerwano z powodu LPS, zmęczenia, utraty apetytu i biegunki. Próbę przeprowadzenia terapii paliatywnej trzeciej / drugiej linii przeprowadzono przy użyciu Sutent® (sunitynib) w zmniejszonej dawce 37,5 mg dziennie przez 1-28 dni co 6 tygodni.

Podczas leczenia sorafenibem u pacjenta rozwinął się LPS z bardzo gęstym nadmiernym rogowaceniem i bolesnością na dłoniach i stopach, które nie zniknęły po zmianie schematu leczenia z sorafenibu na sunitynib. W celu poprawy jego stanu i zapobieżenia zaprzestaniu leczenia nowotworu złośliwego rozpoczęto miejscowe leczenie za pomocą kremu otrzymanego w przykładzie 1, który stosowano 3 razy dziennie.

Wyniki: W trakcie podawania miejscowego allopurinolu objawy LPS prawie całkowicie zniknęły, a leczenie sunitynibem zakończyło się bez zmniejszenia dawki lub odroczenia leczenia z powodu LPS. Nie zidentyfikowano efektów toksycznych związanych z miejscowym stosowaniem allopurynolu.

Zaskakująco, po zaledwie tygodniu leczenia allopurynolem, objawy LPS powróciły z etapu 3 do stadium 1 i 0 w większości dotkniętych obszarów. Najbardziej znaczący był zanik hiperkeratozy tłuszczowej. Leczenie sunitynibem i kremem allopurynolowym kontynuowano aż do zaprzestania leczenia z powodu progresji nowotworu.

Leczenie zespołu palmowo-podeszwowego.

Pacjent męski (74 lata), u którego rozwinął się rak wątrobowokomórkowy (HCC), zaczął otrzymywać leczenie paliatywne sorafenibem z początkowo zmniejszoną dawką (200 mg 2 razy dziennie). Po 2,5 miesiąca opracował LPS na etapie 1. Był leczony kremem allopurinolowym, jak opisano w przykładzie 1, a objawy LPS zniknęły po 7 dniach.

Dawkę sorafenibu zwiększono do zalecanej dawki 400 mg 2 razy dziennie. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych objawów LPS, pomimo obecności innych korekcyjnych działań niepożądanych, takich jak biegunka. Pacjent kontynuował leczenie sorafenibem zgodnie z planem.

U pacjenta (56 lat) z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (MRCC) zdiagnozowano przerzuty do kości i płuc w sierpniu 2008 roku. Początkowo był leczony dożylnie preparatem Torisel przez 6 miesięcy. Po progresji przerzutów i nefrektomii prawej nerki przepisano mu Sutent® (sunitynib) jako leczenie paliatywne w standardowej dawce 50 mg na dobę przez 1-28 dni co 6 tygodni.

Podczas leczenia sunitynibem u pacjenta wystąpił LPS z rogowaceniem (złuszczanie i uszkodzenie końcówek palców) oraz bolesność na dłoniach i stopach, które nie zniknęły po leczeniu zmiękczającym kremem. W celu poprawy jego stanu i zapobieżenia zaprzestaniu leczenia nowotworu złośliwego rozpoczęto miejscowe leczenie za pomocą kremu otrzymanego w przykładzie 1, który stosowano 3 razy dziennie.

Wyniki: W wyniku miejscowego stosowania allopurinolu objawy LPS prawie całkowicie zniknęły, a leczenie sunitynibem zostało zakończone bez zmniejszenia dawki lub odroczenia leczenia z powodu LPS. Nie zidentyfikowano efektów toksycznych związanych z miejscowym stosowaniem allopurynolu.

Po zaledwie tygodniu leczenia allopurinolem objawy LPS powróciły z etapu 2 do etapu 1 i 0 w większości dotkniętych obszarów. Leczenie sunitynibem i kremem allopurynolowym wciąż trwa.

Pacjent (71 lat) z rakiem nerkowokomórkowym, po raz pierwszy zidentyfikowany w 2001 r., Przeszedł operację. W 2005 r. Rozwinęła przerzutowego raka nerkowokomórkowego (MRCC) (przerzuty do wątroby i miejscowe), a po progresji przerzutów była leczona Nexavar® (sorafenibem) jako terapia paliatywna (400 mg 2 razy dziennie). Terapię przerwano we wrześniu 2007 r. Z powodu toksyczności (LPS, biegunka). Drugą linię leczenia paliatywnego rozpoczęto Sutent® (sunitynib) w dawce 50 mg na dobę przez 1-28 dni co 6 tygodni. Miesiąc później musiała zostać przerwana z powodu jeszcze większych problemów z toksycznością niż w przypadku Nexavaru (obrzęk, depresja, alergie) i powrócić do leczenia Nexavarem (sorafenibem), który po miesiącu został uzupełniony kremem allopurinolowym z przykładu 1 i loperamidem do leczenia LPS i biegunki. Leczenie pozwoliło na kontrolę LPS, ale nie na biegunkę, przez prawie dwa lata (listopad 2007 - wrzesień 2009). Leczenie przerwano po progresji nowotworu złośliwego. Następnie przez krótki okres otrzymywała lek Afinitor (ewerolimus) w dawce 10 mg na dobę (wrzesień 2009 - marzec 2010), który został przerwany z powodu braku odpowiedzi na leczenie i progresji guza. W przypadku braku alternatywnego leczenia, Nexavar (sorafenib) wznowiono w zmniejszonej dawce w marcu 2010 roku. Po opracowaniu LPS po miesiącu leczenie uzupełniono ponownie kremem allopurinolowym.

Wyniki: W wyniku miejscowego podawania allopurynolu objawy LPS prawie całkowicie ustąpiły i leczenie Nexavarem można było kontynuować. Nie zidentyfikowano efektów toksycznych związanych z miejscowym stosowaniem allopurynolu.

Jak pokazano w przykładach, u czterech pacjentów z rozwiniętym LPS leczenie allopurynolem ułatwiło przebieg LPS i umożliwiło zakończenie leczenia MIC zgodnie z planowanym harmonogramem.

1. Lek do leczenia lub zapobiegania zespołowi dłoniowo-podeszwowemu (LPS) spowodowanemu przez terapię wielozadaniowym inhibitorem kinazy (MIC), zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

2. Lek według zastrz. 1, w którym zespół dłoniowo-podeszwowy jest powodowany przez sunitynib.

3. Lek według zastrz. 1, w którym zespół dłoniowo-podeszwowy jest spowodowany przez sorafenib.

4. Lek według zastrz. 1, w którym lek jest przeznaczony do stosowania miejscowego, korzystnie do stosowania miejscowego na skórę rąk lub stóp.

5. Lek według zastrz. 4, w którym lek jest kremem, korzystnie hydrofilowym kremem.

6. Lek według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 5, w którym lek zawiera od około 1-10% wagowych kompozycji allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie od około 1% do około 8%, korzystniej od około 2 do około 5% wagowych.

7. Lek według zastrz. 1, w którym lek zawiera około 3% wagowych kompozycji allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

8. Zastosowanie allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania produktu leczniczego do leczenia lub zapobiegania zespołowi dłoniowo-podeszwowemu (LPS) spowodowanemu terapią wielozadaniowym inhibitorem kinazy (MIC).

9. Zastosowanie allopurynolu w leczeniu lub profilaktyce zespołu palmowo-podeszwowego (LPS), spowodowanego terapią wielozadaniowego inhibitora kinazy (MIC).

10. Zastosowanie allopurynolu w leczeniu lub zapobieganiu zespołowi dłoniowo-podeszwowemu (LPS) wywołanemu przez sunitynib.

11. Zastosowanie allopurynolu w leczeniu lub profilaktyce zespołu palmowo-podeszwowego (LPS) spowodowanego przez sorafenib.

12. Sposób leczenia lub zapobiegania zespołowi dłoniowo-podeszwowemu (LPS) spowodowanemu przez terapię wielozadaniowym inhibitorem kinazy (MIC) u pacjenta tego potrzebującego, obejmujący podawanie pacjentowi leku zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia lub zapobiegania palmie. - zespół podeszwowy.

13. Sposób według zastrzeżenia 12, w którym LPS jest powodowany przez sorafenib.

14. Metoda według punktu 12, gdzie LPS jest nazywany sunitynibem.

15. Sposób według punktu 12, w którym lek jest stosowany miejscowo na skórę.

16. Sposób według punktu 15, w którym lek stosuje się miejscowo na skórę rąk lub stóp.

17. Metoda według punktu 12, gdzie lek jest kremem.

18. Sposób według zastrzeżenia 17, w którym lek jest kremem hydrofilowym.

19. Sposób według str. 12, w którym lek zawiera od około 1% do około 10% wagowych kompozycji allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

20. Sposób według zastrzeżenia 19, w którym lek zawiera od około 1% do około 5% wagowych kompozycji allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

21. Sposób według zastrz. 20, w którym lek zawiera około 3% wagowych kompozycji allopurynolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.