Dziedziczna choroba tkanki łącznej;

Masaż

Dziedziczne choroby tkanki łącznej (dysplazja tkanki łącznej - DST) - grupa form nozologicznych, które łączą strukturalne zaburzenia białkowe i enzymatyczne związane z syntezą i metabolizmem kolagenu. Choroby te charakteryzują się wysoką częstością występowania w praktyce pediatrycznej, poliorganizmem zmian chorobowych, wyraźnym polimorfizmem klinicznym, trudnościami w diagnozowaniu i leczeniu. Termin „dysplazja” oznacza naruszenie tworzenia narządów i tkanek w okresach embrionalnych i poporodowych.

Wszystkie choroby dziedziczne lub wrodzone tkanki łącznej można podzielić na zróżnicowaną dysplazję tkanki łącznej, mającą pewien typ dziedziczenia i zarysowany wyraźny obraz kliniczny (zespoły Marfana, Ehlersa-Danlosa, niedoskonała osteogeneza, typy dysplazji chondro) i niezróżnicowaną dysplazję tkanki łącznej (NDST), w tym wiele zespołów bez wyraźnych objawów.

Podczas gdy częstość występowania monogenowych defektów tkanki łącznej jest stosunkowo mała, NDST są niezwykle powszechne, mogą być nie tylko genetycznie zdeterminowane, ale także rozwijać się z powodu różnych wpływów środowiska. Oprócz ciężkiego, istotnego klinicznie, istnieją łagodne formy. Elementami komórkowymi tkanki łącznej są fibroblasty i ich odmiany (osteoblasty, chondrocyty, odontoblasty, keratoblasty), makrofagi (histiocyty) i komórki tuczne (labrocyty). Macierz zewnątrzkomórkowa reprezentowana jest przez 3 rodzaje włókien: kolagen, siatkowaty i elastyczny. Tkanka łączna spełnia pięć funkcji: biomechaniczna (rama podtrzymująca), troficzna (metaboliczna), barierowa (ochronna), plastyczna (naprawcza) i morfogenetyczna (strukturalno-edukacyjna).

Ponieważ tkanka łączna stanowi około 50% masy ciała i jest obecna we wszystkich narządach i układach, DST jest częstszy, rzadziej miejscowy, z przeważającym uszkodzeniem narządów i układów. W dziedzicznych chorobach tkanki łącznej spowodowanych defektem różnych genów obserwuje się podobny obraz kliniczny,

zmiany strukturalne spowodowane utratą glikozaminoglikanów i oksyproliny, w wyniku czego tkanka traci swoją siłę i elastyczność. Objawy fenotygiczne i narządowe zależą od tego, która tkanka jest bardziej dotknięta - gęsta lub krucha. Genetycznie określone cechy (prawdopodobnie kontrolowane przez pojedynczy gen) nazywane są fenami. Wszystkie objawy kliniczne DST można podzielić na 3 grupy zgodnie z pierwotnym wprowadzeniem narządu w embriogenezie: anomalie mezo-, ekto i endodermalne. Anomalie mezodermalne (uszkodzenie gęstej ukształtowanej tkanki łącznej) objawiają się zmianami w szkielecie i obejmują asteniczną sylwetkę, dolichostenozę, arachnodaktyty, deformację klatki piersiowej, kręgosłupa i czaszki, płaskie stopy, gotyckie podniebienie, hipermobilność stawów. Warianty skóry (przerzedzenie, hiperelastyczność), hipoplazja mięśni i tłuszczów, patologia narządów wzroku, układu nerwowego i sercowo-naczyniowego (wady serca, wypadnięcia, zwiększenie średnicy dużych naczyń) i układu oddechowego, nerki są charakterystyczne dla wariantów z pierwotną zmianą luźnej tkanki. Zaburzenia tkanki łącznej towarzyszą wielu chorobom chromosomalnym i monogenowym (zespół Downa, zespoły Aarskoga-Scotta, mukopolisacharydy, itp.).

DST jest anomalią struktury tkanki, objawiającą się zmniejszeniem zawartości niektórych rodzajów kolagenu lub naruszeniem ich stosunku, co prowadzi do zmniejszenia siły tkanki łącznej wielu narządów i układów. Wydłużenie (insercja), skrócenie (delecja) łańcucha kolagenu i różne mutacje punktowe powodują upośledzenie sieciowania w cząsteczce kolagenu, zmniejszenie jego stabilności termicznej, wolniejsze tworzenie, zmianę modyfikacji potranslacyjnych i wzrost degradacji wewnątrzkomórkowej.

Dziedziczne choroby tkanki łącznej (dysplazja tkanki łącznej)

Tkanka łączna w ciele spełnia wiele funkcji - wspiera, formuje, wymienia, reguluje odpowiedź immunologiczną i jest częścią prawie wszystkich narządów i układów. Dlatego dziedziczne zaburzenia struktury i funkcji tkanki łącznej rzadko objawiają się jako pojedyncze zaburzenie. W większości przypadków przyczyną takich zaburzeń są mutacje genów kodujących białka strukturalne tkanki łącznej (kolageny, elastyny, tenasciny, fibryliny) lub ich regulatory. Niedobór strukturalny lub funkcjonalny tych białek może prowadzić do upośledzonej syntezy, struktury, właściwości elastycznych, szybkości aktualizacji i innych właściwości tkanki łącznej.

Jaki jest czas letni?

Objawy powszechne w chorobach dziedzicznych tkanki łącznej

Nasilenie objawów w DST jest bardzo zmienne, od minimalnie wyraźnej zwiększonej elastyczności skóry i hipermobilności stawów po poważne zaburzenia, które mogą stanowić poważne zagrożenie dla życia. Pacjenci z tymi chorobami są od dawna obserwowani u lekarzy różnych specjalności, ale daleko od zawsze choroby z grupy DST są diagnozowane na czas. Różnorodność i czas trwania zaburzeń znacznie obniżają jakość życia pacjentów. Ustalenie prawidłowej diagnozy dla pacjentów z DST pozwala na opracowanie kompleksowego programu leczenia, rehabilitacji i zapobiegania określonym powikłaniom.

Dlaczego potrzebujesz konsultacji z genetykiem?

Ważne jest, aby pamiętać, że poradnictwo genetyczne w medycynie jest zalecane dla rodzin, w których występują lub były przypadki DST.

Połączenie cech wyglądu i kilku przewlekłych zaburzeń może być przejawem pojedynczego procesu patologicznego. Genetyk może wykryć obecność choroby dziedzicznej, określić rodzaj dziedziczenia, ocenić ryzyko dla potomków.
Dla pacjentów z chorobami z grupy dysplazji tkanki łącznej można opracować indywidualny program dynamicznej obserwacji, rehabilitacji i zapobiegania ewentualnym powikłaniom, biorąc pod uwagę cechy kliniczne i historię rodziny.

Najczęstsze choroby z grupy dziedzicznych chorób tkanki łącznej:

Zespół Marfana
Fenotyp MASS
Zespół Ehlersa-Danlosa
Zespół Sticklera
Zespół Lewisa-Dietza (Loeys-Dietz)
Zespół Bealsa (wrodzony przykurcz arachnodactyly)
Tętniak rodzinny aorty lub dużych tętnic
Rodzinne patologiczne szczypanie tętnic
Niedoskonała osteogeneza
Zespół Alporta
Chondrodystrofia
Elastyczny pseudoksantom (Pseudoxanthoma elasticum)
Zespół łagodnej hipermobilności stawów

Dziedziczna choroba tkanki łącznej

Darwin J. Prokop (Darwin J... Prockop)

Dziedziczne choroby tkanki łącznej należą do najczęstszych zespołów genetycznych. Należą do nich najczęściej zespoły osteogenezy imperfecta, Ehlers-Danlos i Marfan.

Klasyfikacja tych zespołów opiera się zwykle na wynikach McKusicka, który przeanalizował objawy, objawy i zmiany morfologiczne u dużej liczby pacjentów. Klasyfikacja jest jednak skomplikowana ze względu na różnorodność tych zespołów. U pacjentów, członków niektórych rodzin, nie ma na przykład jednego lub więcej kardynalnych objawów. W innych rodzinach identyfikuje się pacjentów z dwoma lub trzema różnymi zespołami. Niejednorodność występuje także wśród członków tej samej rodziny. Na przykład, u niektórych pacjentów w rodzinie, dyslokacja stawów, charakterystyczna dla zespołu Ehlersa-Danlosa, jest określana u innych, kruchość kości typowa dla niedoskonałej osteogenezy, aw trzecim z tym samym defektem genu objawy są całkowicie nieobecne. Z powodu tych trudności klasyfikacja oparta na danych klinicznych będzie musiała zostać ostatecznie zastąpiona klasyfikacją opartą na wynikach analizy defektów molekularnych poszczególnych genów.

Organizacja i skład chemiczny tkanki łącznej. Tkanka łączna (lub tkanki) ma raczej niejasną definicję: składniki pozakomórkowe, które służą jako wsparcie i wiążą ze sobą komórki, narządy i tkanki. Tkanki łączne obejmują głównie kości, skórę, ścięgna, więzadła i chrząstkę. Obejmują one takie naczynia krwionośne, przestrzenie maziowe i płyny. W rzeczywistości tkanka łączna jest częścią wszystkich narządów i tkanek w postaci błon i przegród.

Tkanki łączne zawierają duże ilości płynu w postaci przesączu krwi, który zawiera prawie połowę albuminy organizmu. Większość tkanek łącznych jest wypełniona lub otoczona włóknami lub włóknami kolagenowymi zawierającymi proteoglikany.

Różnice w tkance łącznej wynikają w pewnym stopniu z niewielkiej zmienności wielkości i orientacji włókien kolagenowych. W ścięgnach są zbierane w grube równoległe pęczki, w skórze są mniej uporządkowane. W kościach fibryle są ściśle zorganizowane wokół kanałów Haversa, sztywność tej architektury wynika z hydroksyapatytu. Główny kolagen ścięgien, skóry i kości (kolagen typu I) składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych, produktów różnych genów strukturalnych. Różnice między wymienionymi tkankami są w dużej mierze związane z różną ekspresją genów strukturalnych kolagenu typu I, tj. Różnymi ilościami syntetyzowanego kolagenu, grubością i długością utworzonych włókien i ich położeniem.

Niektóre różnice między tkankami łącznymi wynikają z obecności produktów genowych specyficznych dla tkanek lub narządów. Kości zawierają białka, które odgrywają ważną rolę w mineralizacji kolagenu, aorty - elastyny i związanego z nią białka mikrowłóknistego, kilku rodzajów kolagenu i innych składników. Błona podstawna, która leży pod wszystkimi komórkami nabłonkowymi i śródbłonkowymi, zawiera kolagen typu IV i inne makrocząsteczki specyficzne dla tkanki, podczas gdy skóra i niektóre inne tkanki łączne zawierają niewielkie ilości specjalnych rodzajów kolagenu.

Struktury proteoglikanów nie są dobrze poznane. Ustanowiono około pięć jąder białek i do każdego przyłączono jeden typ mukopolisacharydów lub kilka. Główne mukopolisacharydy skóry i ścięgien obejmują siarczan dermatanu i 4-siarczan chondroityny, aortę - 4-siarczan chondroityny i siarczan dermatanu, chrząstkę - 4-siarczan chondroityny, 6-siarczan chondroityny i siarczan keratanu. Membrana piwnicy zawiera siarczan heparanu.

Biosynteza tkanki łącznej. Synteza tkanki łącznej to samoorganizacja podjednostek molekularnych o dokładnych wymiarach, kształcie i właściwościach powierzchniowych. Cząsteczka kolagenu jest długim cienkim prętem składającym się z trzech łańcuchów polipeptydu α skręconych w sztywną, przypominającą linę strukturę. Każdy łańcuch a składa się z prostych powtarzających się sekwencji aminokwasowych, w których co trzecia reszta jest reprezentowana przez glicynę (Gly). Ponieważ każdy łańcuch a zawiera około 1000 reszt aminokwasowych, jego sekwencja aminokwasowa może być oznaczona jako (-Gly-X-Y-) zzz, gdzie X i Y są dowolnymi aminokwasami z wyjątkiem glicyny. Fakt, że co trzecia pozostałość jest glicyną (najmniejszym aminokwasem) jest bardzo ważny, ponieważ musi wejść w przestrzennie ograniczoną przestrzeń, w której zbiegają się wszystkie trzy nici potrójnej helisy. Dwa łańcuchy a w kolagenie typu I są takie same i są nazywane 1 (1). Trzecia ma nieco inną sekwencję aminokwasową i nazywa się 2 (1). Niektóre rodzaje kolagenu składają się z trzech identycznych łańcuchów. Te części łańcuchów a, w których zamiast X znajduje się prolina lub zamiast Y - hydroksyprolina, usztywniają całą cząsteczkę kolagenu i utrzymują ją w postaci potrójnej helisy. Hydrofobowe i naładowane aminokwasy w pozycjach X i Y mają postać klastrów na powierzchni cząsteczki i określają sposób, w jaki jedna cząsteczka kolagenu spontanicznie wiąże się z innymi, tworząc cylindryczne kształty charakterystyczne dla każdego włókna kolagenowego.

Jeśli struktura i funkcja cząsteczki kolagenu jest dość prosta, to jej synteza jest bardzo złożona. Białko jest syntetyzowane w postaci prekursora, zwanego prokolagenem, którego masa jest około 1,5 razy większa od masy cząsteczki kolagenu. Ta różnica wynika z obecności dodatkowych sekwencji aminokwasowych w prokolagenie zarówno na N, jak i na C-końcu. Do tworzenia filamentów kolagenowych konieczne jest działanie specyficznej N-proteinazy, która rozszczepia N-końcowe propeptydy i specyficzna C-proteinaza, która rozszczepia C-końcowe propeptydy. Ponieważ prozapalenia kolagenu na rybosomach są połączone, łańcuchy te przenikają do cystern szorstkiej retikulum endoplazmatycznego. Hydrofobowe „peptydy sygnałowe” na N-końcach są odszczepiane i rozpoczyna się szereg dodatkowych reakcji potranslacyjnych. Reszty proliny w pozycji Y pod działaniem specyficznej hydroksylazy, wymagające kwasu askorbinowego, przekształca się w hydroksyprolinę. Inna hydroksylaza w obecności kwasu askorbinowego podobnie hydroksyluje reszty lizyny w pozycji Y. Potrzeba kwasu askorbinowego do działania obu hydroksylaz prawdopodobnie tłumaczy, dlaczego rany nie goją się szkorbutem. Wiele reszt hydroksylizyny ulega dalszej modyfikacji, glikozylacji galaktozy lub galaktozy i glukozy. Duży oligosacharyd bogaty w mannozę łączy się z C-końcowymi propeptydami każdego łańcucha. Propeptydy C-końcowe zbliżają się do siebie i tworzą między nimi wiązania dwusiarczkowe. Gdy każdy łańcuch pro-α zawiera około 100 reszt hydroproliny, białko spontanicznie fałduje się, uzyskując konformację potrójnej helisy. Zwinięte białko przekształca się w kolagen dzięki działaniu proteinaz N i C.

Włókna utworzone przez samoorganizację cząsteczki kolagenu mają wysoką wytrzymałość na rozciąganie, a siła ta jest dalej zwiększana z powodu reakcji krzyżowych z tworzeniem wiązań kowalencyjnych między łańcuchami a sąsiadujących cząsteczek. Pierwszym etapem sieciowania jest utlenianie grup aminowych przez enzym oksydazę lizynową w resztach lizyny i hydroksylyzyny z utworzeniem aldehydów; te ostatnie tworzą ze sobą silne wiązania kowalencyjne.

Włókna kolagenowe i włókna we wszystkich tkankach, z wyjątkiem tkanki kostnej, są stabilne przez prawie całe życie i rozkładają się tylko wtedy, gdy poszczą lub wyczerpują się tkanki. Jednak fibroblasty, błony maziowe i inne komórki są zdolne do wytwarzania kolagenaz, które rozszczepiają cząsteczkę kolagenu w punkcie około 3/4 długości cząsteczki od końca N, a tym samym wyzwalają dalsze niszczenie włókienek kolagenowych i włókien przez inne proteinazy. Jednak w kościach następuje ciągłe niszczenie i resynteza włókien kolagenowych, co jest niezbędnym warunkiem przebudowy kości. Zatem składanie i konserwowanie włókienek kolagenowych w tkankach wymaga skoordynowanej ekspresji szeregu genów, których produkty są niezbędne do potranslacyjnego tworzenia tych włókienek lub biorą udział w metabolizmie kolagenu.

Złożenie włókienek kolagenu typu I jest podobne do składania włókienek kolagenu typu II w chrząstce i kolagenie typu III w aorcie i skórze. W tworzeniu kolagenów niefibrylarnych, takich jak typ IV w błonach podstawnych, nie ma podziału domen kulistych na końcach cząsteczek. Utrzymujące się, domeny te są zaangażowane w samoorganizację monomerów w gęste sieci. Włókna elastyczne są pakowane w ten sam sposób. Jednakże monomer elastyny jest pojedynczym łańcuchem polipeptydowym bez wyraźnej trójwymiarowej struktury, samoformujących się amorficznych włókien elastycznych.

Synteza proteoglikanów jest podobna do syntezy kolagenu, ponieważ rozpoczyna się od złożenia łańcucha polipeptydowego, zwanego rdzeniem białkowym. W cysternach szorstkiej retikulum endoplazmatycznego rdzeń białkowy jest modyfikowany przez przyłączenie reszt cukrów i siarczanów, które tworzą duże łańcuchy boczne mukopolisacharydów. Po wydzieleniu do przestrzeni pozakomórkowej rdzeń białkowy z jego mukopolisacharydowymi łańcuchami bocznymi wiąże się z białkiem wiążącym, a następnie z długołańcuchowym kwasem hialuronowym, tworząc dojrzałe proteoglikany o względnej masie cząsteczkowej kilku milionów.

Konstrukcja kości opiera się na tych samych zasadach, co montaż innych tkanek łącznych. Pierwszy etap polega na odkładaniu się tkanki osteoidowej, która składa się głównie z kolagenu typu I. Ponadto „mineralizacja tkanki osteoidowej nadal nie jest w pełni zrozumiała; Specyficzne białka, takie jak osteonektyna, wiążą się ze specyficznymi obszarami włókien kolagenowych, a następnie chelatują wapń, rozpoczynając mineralizację.

Znaczenie dla chorób dziedzicznych. Nasza wiedza na temat chemii i biochemii tkanek łącznych nie jest wystarczająco kompletna, ale mimo to pozwala zrozumieć niektóre cechy kliniczne dziedzicznych chorób tych tkanek. Na przykład jasne jest, dlaczego wiele z tych chorób ma objawy ogólnoustrojowe. Ponieważ cały kolagen typu I jest syntetyzowany na tych samych dwóch genach strukturalnych, każda mutacja tych genów musi być wyrażona we wszystkich tkankach zawierających kolagen typu I. Specyficzność choroby w tkankach lub narządach można wyjaśnić na dwa sposoby. Jednym z mechanizmów może być to, że choroba jest spowodowana mutacją genu ulegającego ekspresji tylko w jednej lub dwóch tkankach łącznych. Na przykład u pacjentów z zespołem Ehlersa-Danlosa typu IV występują mutacje genów prokolagenu typu III, a jego objawy ograniczają się do zmian w skórze, aorcie i jelitach, czyli w tkankach bogatych w kolagen typu III. Druga przyczyna specyficzności tkanek chorób jest bardziej subtelna. Różne części cząsteczek kolagenu pełnią różne funkcje biologiczne. Tak więc, jeśli mówimy o kolagenie typu I, wówczas rozszczepienie propeptydu N-końcowego jest konieczne do złożenia dużych włókienek kolagenowych i włókien w wiązkach i ścięgnach. W przypadku niekompletnego rozszczepienia N-propeptydów białko tworzy cienkie włókienka. W konsekwencji pacjenci z takimi mutacjami genów prokolagenu typu I, które zakłócają efektywną eliminację N-propeptydów, powinni cierpieć głównie na przemieszczenie kości udowej i innych dużych stawów. Rzadko mają złamania, ponieważ tworzenie grubych włókien kolagenu typu I wydaje się być mniej ważne dla prawidłowego funkcjonowania kości niż dla prawidłowego funkcjonowania więzadeł stawowych. Przeciwnie, u pacjentów z mutacjami wpływającymi na strukturę innych części cząsteczki prokolagenu typu I, przeważa patologia kości.

Współczesne dane dotyczące chemii macierzy pozwalają nam zrozumieć przyczyny różnorodności objawów u pacjentów z takimi samymi defektami genowymi. Ekspresja genu kolagenu lub proteoglikanu zależy od skoordynowanej ekspresji genów enzymów biorących udział w potranslacyjnej modyfikacji tych związków, jak również od ekspresji genów z innych składników tej samej matrycy. W związku z tym końcowy efekt tej mutacji na właściwości funkcjonalne takiej złożonej struktury, jak kość lub duże naczynie krwionośne, zależy od różnic w „podłożu genetycznym” różnych osobników, a mianowicie różnic w ekspresji dużej rodziny innych genów, których produkty wpływają na to samo struktura. Objawy kliniczne choroby powinny zależeć od innych czynników wpływających na tkankę łączną, takich jak wysiłek fizyczny, urazy, odżywianie i zaburzenia hormonalne. W związku z tym istnieje szeroka podstawa zmienności objawów klinicznych u pacjentów z tym samym defektem.

Wykrywanie defektów molekularnych. Aby zidentyfikować defekt molekularny u pacjenta z dziedziczną chorobą tkanki łącznej, potrzebne są wielkie wysiłki. Jednym z powodów jest to, że u dwóch niepowiązanych pacjentów, nawet przy identycznych objawach klinicznych, defekty molekularne są różne. Drugi powód sprowadza się do faktu, że białka i proteoglikany tkanki łącznej są dużymi cząsteczkami, które trudno przekształcić w roztwór i uzyskać w czystej postaci. Ponadto u pacjentów z wadami synteza determinuje syntezę nieprawidłowego, szybko rozkładającego się białka. Dlatego, analizując tkanki, trudno jest ustalić, który konkretny produkt genowy jest nieprawidłowy. Trzecim powodem jest duży rozmiar genów składników macierzy. W przypadku prokolagenu typu I gen łańcucha pro-al (1) składa się z 18 000 par zasad i genu łańcucha pro-a2 (1) z 38 000 par. Każdy z tych genów ma około 50 egzonów, z których większość ma podobną strukturę. Z pomocą obecnie dostępnej technologii rekombinacji DNA, określenie lokalizacji mutacji jednej lub kilku baz jest zadaniem o niewiarygodnej trudności. Jednak nowe metody prawdopodobnie pokonają większość tych problemów.

Dziedziczne choroby tkanki łącznej

Dziedziczne choroby tkanki łącznej (dysplazja tkanki łącznej, DST) to grupa form nozologicznych, które łączą zaangażowanie w patogenezę układów enzymatycznych i białek strukturalnych tkanki łącznej, głównie związanych z syntezą i metabolizmem kolagenu.

Wszystkie dziedziczne lub wrodzone choroby tkanki łącznej można podzielić na zróżnicowaną dysplazję tkanki łącznej, która ma pewien rodzaj dziedziczenia i nakreślone wyraźne objawy kliniczne (zespoły Marfana, Ehlersa-Danlosa, Alporta (patrz rozdział 15), niedoskonałą osteogenezę, odmiany chondro-dysplazji) i niezróżnicowane dysplazja tkanki łącznej (NDCT), która obejmuje wiele opcji bez jasno określonych objawów. Termin „dysplazja” oznacza naruszenie tworzenia narządów i tkanek w okresach embrionalnych i poporodowych. Ponieważ tkanka łączna stanowi około 50% masy ciała, DST jest często częstszy, rzadziej miejscowy, z przeważającym uszkodzeniem narządów i układów.

W chorobach dziedzicznych tkanki łącznej spowodowanych defektem różnych genów występują podobne objawy kliniczne, pojawiają się zmiany strukturalne z powodu utraty glikozaminoglikanów i hydroksyproliny, w wyniku czego zawartość kwasu hialuronowego w tkance łącznej zmniejsza się, traci swoją siłę i elastyczność. Fenotypowe i narządowe objawy zależą od tego, która tkanka jest bardziej dotknięta - gęsta lub luźna.

Uszkodzenie gęstej, uformowanej tkanki łącznej objawia się cechami struktury szkieletowej i obejmuje budowę asteniczną, dysheostomię, arachnodaktyty, deformację klatki piersiowej i kręgosłupa oraz płaskie stopy. Warianty z dominującym uszkodzeniem luźnej tkanki charakteryzują się zmianami w skórze (przerzedzenie, hiperelastyczność), zmniejszeniem masy mięśniowej, patologią narządów wzroku, układu nerwowego, sercowo-naczyniowego i oddechowego, nerek, upośledzoną naprawą tkanek.

Leczenie etiologiczne z reguły nie jest rozwijane. Zasady terapii są podobne i mają na celu poprawę procesów metabolicznych w tkance łącznej.

Dziedziczna choroba tkanki łącznej. Choroba Marfana, Mukopolisacharydozy, Genotyp.

Dziedziczna dysplazja tkanki łącznej jest heterogenną grupą chorób monogenowych spowodowaną obecnością mutacji w genach białek macierzy pozakomórkowej lub enzymów ich biosyntezy, a także w genach zaangażowanych w regulację morfogenezy tkanki łącznej. Wiele z tych chorób jest dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący. Większość z nich charakteryzuje się wyraźnym plejotropizmem, czyli zaangażowaniem kilku systemów, tkanek lub narządów w proces patologiczny.

Choroba Marfana. Jest to dziedziczna choroba, która charakteryzuje się uszkodzeniem tkanki łącznej. W tej chorobie zaburzenia rozwojowe wpływają na układ mięśniowo-szkieletowy, narządy wzroku, układy płucne i sercowo-naczyniowe. Ryzyko powikłań tej choroby zależy od tego, jak poważne są anomalie. Głównym zagrożeniem jest nagłe zerwanie aorty, które może szybko doprowadzić do śmierci. Pęknięcie aorty jest bardziej prawdopodobne podczas aktywnego ćwiczenia.

Przyczyną rozwoju zespołu Marfana jest zmiana genu odpowiedzialnego za tkankę łączną. Uszkodzony gen u różnych pacjentów przejawia się na różne sposoby iw różnym stopniu. Mutacja genu może wystąpić z następujących powodów:

odziedziczyć chorobę od rodzica;

mutacja może wystąpić podczas zapłodnienia jaja;

spontaniczna deformacja genu jest możliwa (około 25% przypadków);

wzrost wieku przyszłego ojca (ponad 35 lat) zwiększa prawdopodobieństwo posiadania dziecka z zespołem Marfana.

Objawy kliniczne zespołu Marfana są zróżnicowane. Objawy mogą być łagodne lub nawet unieruchomione. Objawy pojawiają się głównie z wiekiem osoby. Objawy zespołu Marfana są następujące.

1. Szkielet. Najbardziej widocznymi objawami rozpoznania zespołu Marfana są zaburzenia w rozwoju układu mięśniowo-szkieletowego. Osoba jest wysoka (wydłużony kształt kości ciała, nóg i ramion, palców, może być nieproporcjonalnie długi) i cienka. Osoba zwykle ma długą wąską twarz. Zmiany w mostku - mostek może wystawać lub mieć kształt zygzaka. Mogą również występować skoliozy i płaskie stopy.

2. Oczy. W większości przypadków soczewka oka jest przemieszczana. Przesunięcie może być minimalne i wyraźne. Jako komplikacja - możliwe odwarstwienie siatkówki. Bardzo duża liczba pacjentów jest krótkowzroczna.

3. Układ sercowo-naczyniowy. Jeśli w tkance łącznej występuje defekt, ściana aorty jest osłabiona i może się rozciągać, co może prowadzić do tętniaka (wypukłości w ścianie naczynia krwionośnego). Czasami dochodzi do rozwarstwienia aorty, a następnie krew wycieka między warstwami ściany. Również w zespole Marfana mogą występować wady zastawek serca. Aorty (znajdujące się przy wyjściu serca do aorty) i zastawki mitralne (między lewym przedsionkiem a lewą komorą) mogą przeciekać krew, możliwe jest cofnięcie zaworów.

4. Centralny układ nerwowy. W zespole Marfana opona twarda jest osłabiona i wyciągnięta. Sama opona twarda jest błoną otaczającą mózg i rdzeń kręgowy, jest reprezentowana przez tkankę łączną. Ten proces osłabienia opony twardej nazywa się ektopią opony twardej. Takie zaburzenia w układzie nerwowym mogą prowadzić nie tylko do dyskomfortu, ale także do bólu brzucha lub bólu nóg.

5. Skóra. Zasadniczo pacjenci rozciągają skórę bez zwiększania masy ciała. Ten znak może pojawić się w każdym wieku. Istnieje ryzyko przepukliny pachwinowej lub brzusznej.

6. Układ płucny. U pacjentów z zespołem Marfana możliwa jest spontaniczna odma opłucnowa - gdy pękają wypełnione płynem torbiele.

Leczenie, głównie objawowe, ma na celu złagodzenie objawów choroby. Nie da się wyleczyć choroby, więc pacjenci są zwolnieni z jej objawów. Przy znacznych defektach kręgosłupa, stóp i klatki piersiowej wykonuje się szereg złożonych operacji krok po kroku.

Rokowanie choroby jest związane z nasileniem zaburzeń sercowo-naczyniowych. Należy dodać, że powstawanie niewydolności aorty może wystąpić u pacjentów w wieku powyżej 50-80 lat. Czasami powstaje podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia.

Mukopolisacharydozy są dziedzicznymi chorobami tkanki łącznej, opartymi na zmianach metabolizmu kwaśnych mukopolisacharydów (kwaśnych glikozaminoglikanów). Klinicznie charakteryzuje się połączonym uszkodzeniem układu mięśniowo-szkieletowego, narządów wewnętrznych, oczu i układu nerwowego. PRZYDZIEL 8 RODZAJÓW. Mukopolisacharydoza typu I-H Objawy choroby pojawiają się już w pierwszym roku życia i do 1-2 lat wszystkie objawy kliniczne są dość wyraźne. Występują łuskowce, szorstkie rysy, hałaśliwe oddychanie przez usta spowodowane przez migdałki i wady twarzy i nosa. Stopniowo postępuje opóźnienie wzrostu, tworzą się nieregularne sylwetki i deformacje szkieletu: szyja jest krótka, wystają dolne żebra, obserwuje się kifozę kręgosłupa piersiowego i lędźwiowego, łopatki są wysokie, szczotki są szerokie, palec V jest krótki, zakrzywiony. Skurcze zgięcia stopniowo się rozwijają, najpierw stawów barkowych i łokciowych, nieco później stawów kończyn dolnych, w wyniku czego pacjenci chodzą na swoich zgiętych nogach na palcach. Ze względu na osłabienie ściany brzucha i znaczną hepatosplenomegalię brzuch jest powiększony. Porażka tkanki łącznej objawia się przepuklinami pępowinowymi i pachwinowymi, wodniakiem, zmianami w sercu. Ujawniono zmiany w oku: zmętnienie rogówki o różnym nasileniu, często zwiększenie rozmiaru rogówki, jaskra wrodzona. Obserwowana utrata słuchu. Charakteryzuje się nadmiernym rozwojem włosów Vellus. Z wiekiem upośledzenie umysłowe wzrasta do stanu. przypominające młodzieńcze idiotyzm amarotyczny, typ II mukopolisacharydozy (zespół Guntera). Objawy kliniczne pojawiają się później niż z zespołem Gurlera i mniej wyraźne. Chłopcy częściej chorują. Charakteryzuje się szorstkimi rysami twarzy, łuszczycą, hałaśliwym oddychaniem, niskim szorstkim głosem, częstymi przeziębieniami. Kifoza zwykle się nie rozwija; w ciągu 3-4 lat brakuje koordynacji ruchów - chód staje się niezdarny, dzieci często spadają podczas chodu, ich zachowanie zmienia się, występują również postępująca utrata słuchu, guzkowate zmiany na skórze pleców, choroba zwyrodnieniowa stawów i niewielka hepatosplenomegalia. W starszym wieku występuje niewielkie zmętnienie rogówki Mukopolisacharydoza typu 3. Po urodzeniu przez 3-5 lat dziecko rozwija się normalnie, ale w niektórych przypadkach występuje niezręczny chód, trudności w połykaniu. Pierwsze objawy choroby w postaci zaburzeń snu występują u dzieci w wieku powyżej 3 lat. Stopniowo rozwija się apatia, zmniejsza się zainteresowanie zabawkami, upośledzenie psychomotoryczne, zaburzenia mowy, rysy twarzy stają się niegrzeczne. Pojawia się nietrzymanie moczu i kału, dzieci przestają rozpoznawać inne. Występuje również opóźnienie wzrostu, przykurcz stawów. IV. Dzieci rodzą się bez oznak choroby. Pierwsze objawy pojawiają się w wieku 1-3 lat, a do 7-8 lat klinika jest już w pełni wyrażona. Występuje gwałtowne opóźnienie wzrostu, nieproporcjonalna budowa ciała, grube cechy, deformacja klatki piersiowej, kifoza lub skolioza na odcinku piersiowym i lędźwiowym, widoczne są przykurcze w łokciu, barku, stawach kolanowych, deformacja koślawości kończyn dolnych. Skóra jest pogrubiona, elastyczność jest zmniejszona. Często ujawniała się przepuklina pępkowa i pachwinowa, rozbieżność mięśni brzucha prostego. Często dochodzi do zmniejszenia słuchu, procesów dystroficznych w rogówce. Niemal wszyscy pacjenci, którzy żyją do 20 roku życia, cierpią na głuchotę. Intelekt nie ulega zmniejszeniu Typ Mukopolisacharydozy typu 6. Pierwsze objawy pojawiają się u dzieci powyżej 2 lat. Charakteryzuje się opóźnieniem wzrostu, cechami grubymi, małymi rozmiarami górnej szczęki, krótką szyją, krótkim obojczykiem. Odnotowuje się skurcze zgięć stawów kończyn górnych, zerwanie przykurczów w stawach kończyn dolnych Rozpoznanie opiera się na objawach klinicznych, danych rentgenowskich, określających wydalanie glikozaminoglikanów z moczem, badaniu aktywności specyficznych enzymów hodowli komórkowej (fibroblastów skóry i leukocytów), płynu owodniowego. Leczenie objawowe. Jednocześnie pacjentów obserwują różni specjaliści - chirurdzy (usuwanie przepuklin), ortopedzi (korekcja ortopedyczna zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego), pediatrzy (z powodu częstych ostrych zakażeń wirusowych układu oddechowego, niewydolność sercowo-naczyniowa), otorynolaryngolodzy (z powodu upośledzenia słuchu, przewlekłe zapalenie ucha środkowego i zatok), okulistów, neurochirurgów i neuropatologów. Stosować w leczeniu leków hormonalnych (kortykotropina, glukokortykoidy, tarczyca), witamina A, transfuzja krwi w osoczu, SKI-70 dekstranu prowadzi tylko do tymczasowego uluchsheniyu.Prognoz ponieważ wszystkie formy niekorzystnej zmiany w szkielecie, dysfunkcja różnych narządów i układów wzrasta z wiekiem.

84. Zespoły dziedziczenia (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Zespół Retta -

Postępująca choroba zwyrodnieniowa OUN, prawdopodobnie pochodzenia genetycznego, występuje głównie u dziewcząt

Objawy zespołu Retta:

W okresach przed i po porodzie, w pierwszej połowie życia, rozwój ocenia się jako normalny. Jednak w wielu przypadkach obserwuje się wrodzone niedociśnienie, niewielkie opóźnienie w tworzeniu podstawowych zdolności motorycznych. Początek choroby od 4 miesięcy. do 2,5 roku, ale najczęściej pojawia się w wieku 6 miesięcy. do 1,5 roku. Opisując proces psychopatologiczny w zespole Retta, niektórzy autorzy mówią o „demencji”, inni o nierównościach zaburzeń psychicznych.

W trakcie choroby wyróżnia się 4 etapy:

Etap I (wiek dziecka 6-12 miesięcy): osłabienie napięcia mięśniowego, powolny wzrost długości dłoni, stóp, obwodu głowy.

Etap II (wiek 12-24 miesiące): ataksja tułowia i chodu, trzepotanie i drganie ruchów dłoni, niezwykłe palcowanie.

Etap III: utrata wcześniej nabytych umiejętności, umiejętność gry, komunikacja (w tym wizualna).

Etap IV: rozpad mowy, pojawienie się echolalii (w tym retardirovannyh), niewłaściwe użycie zaimków.

Pierwszy etap to stagnacja. Obejmuje spowolnienie rozwoju psychomotorycznego dziecka, spowolnienie wzrostu głowy, utratę zainteresowania grami, rozlane niedociśnienie mięśniowe.

Drugiemu etapowi - regresji rozwoju neuropsychicznego - towarzyszą napady lęku, „niepokój płaczu”, zaburzenia snu. W ciągu kilku tygodni dziecko traci wcześniej nabyte umiejętności, przestaje mówić. Co jest często błędnie interpretowane jako autyzm. Pojawiają się ruchy stereotypowe - „mycie rąk”, ich zaciskanie, ściskanie, ssanie i gryzienie rąk, stukanie w klatkę piersiową i twarz, ataksję i apraksję. Równowaga, gdy chodzenie jest stracone, zdolność chodzenia jest tracona. Ponad połowa dzieci ma nieprawidłowy oddech w postaci bezdechu do 1-2 minut, na przemian z okresami hiperwentylacji. Zaburzenia układu oddechowego odnotowuje się podczas czuwania i nieobecności podczas snu. 50-80% dziewcząt z zespołem Retta ma różnego rodzaju napady padaczkowe, które trudno leczyć lekami przeciwdrgawkowymi. Najczęściej są to uogólnione napady toniczno-kloniczne, złożone i proste napady częściowe, ataki kroplowe.

Po fazie regresji rozpoczyna się trzeci etap - pseudostacjonarny, obejmujący długi okres przedszkolny i wczesnoszkolny. Stan dzieci jest stosunkowo stabilny. W czołówce znajdują się: głębokie opóźnienie umysłowe, drgawki, zaburzenia pozapiramidowe dystonii mięśniowej, ataksja i hiperkineza. Ataki niepokoju nie są zaznaczone.

Pod koniec pierwszej dekady życia rozpoczyna się czwarty etap - postęp zaburzeń ruchowych. Pacjenci stają się unieruchomieni, zwiększa się spastyczność, zaniki mięśni, wtórne deformacje - skolioza, zaburzenia naczynioruchowe pojawiają się głównie w kończynach dolnych. Charakteryzuje się opóźnieniem wzrostu bez opóźnienia w okresie dojrzewania. Istnieje tendencja do rozwoju kacheksji. Napady drgawkowe są rzadkie. U pacjentów z zespołem Retta, na tle całkowitego rozpadu wszystkich sfer aktywności, komunikacja emocjonalna i uczucia są najdłuższe, odpowiadające poziomowi ich rozwoju umysłowego. Leczenie zespołu Retta: Bardziej objawowe. Lekiem z wyboru jest bromokryptyna lub perlodel. W przypadku drgawek zaleca się stosowanie leków przeciwdrgawkowych. Terapia rodzinna jest właściwa. Aby rozwinąć umiejętności adaptacyjne, potrzebne jest szerokie podejście edukacyjne.

Zespół Martin-Bell jest chorobą dziedziczną.

Rozwój zespołu jest związany z ekspansją pojedynczych trinukleotydów (CHF) w chromosomie X i prowadzi do niewystarczającej ekspresji białka FMR1, która jest niezbędna do prawidłowego rozwoju układu nerwowego.

Zespół łamliwego chromosomu X rozwija się w wyniku mutacji genu FMR1 w chromosomie X. Mutacja w tym genie występuje u około jednego na 2000 mężczyzn iu jednej na 259 kobiet. Częstość występowania samej choroby wynosi w przybliżeniu 1 na 4000 mężczyzn i 6000 kobiet [2], a ekspansja powtarzających się kodonów CHF prowadzi do hipermetylacji DNA w promotorze genu FMR1 iw rezultacie do faktycznego zakończenia jego ekspresji. jest powodem powstawania kruchości chromosomu X. W przypadku tej cechy cytogenetycznej zespół Martina - Bell otrzymał drugą nazwę - zespół łamliwego chromosomu X. Mutacja genu FMR1 prowadzi do zahamowania transkrypcji białka FMR1. U osób zdrowych uważa się, że FMR1 reguluje istotną populację mRNA: FMR1 odgrywa ważną rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu, a także bierze udział w rozwoju aksonów, tworzeniu synaps oraz powstawaniu i rozwoju połączeń neuronowych. Dziedziczenie Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą dominującą związaną z płcią, ze zmniejszoną penetracją. Mężczyźni mają odpowiednio jeden chromosom X, jeśli zawiera zmutowany allel, nosiciel rozwija chorobę. Kobiety niosą dwa chromosomy X, więc ich szansa na uzyskanie normalnego allelu jest podwojona. Kobieta ze zmutowanym genem FMR1 może mieć objawy choroby lub być zdrowa. Pomimo faktu, że drugi chromosom X może służyć jako zapas, tylko jeden chromosom X jest aktywny w każdej komórce, z powodu inaktywacji X. Mężczyzna z łamliwym chromosomem X nie może przenieść go do żadnego z jej synów, tylko do wszystkich córek. Kobieta z jednym zmutowanym chromosomem ma taką samą szansę przekazania go zarówno córkom, jak i synom z 50% szansą. Dziedziczenie zespołu łamliwego chromosomu X zwykle wzrasta wraz z każdym nowym pokoleniem, zjawisko to nazywa się paradoksem Shermana Patogeneza Choroba ta należy do chorób ekspansyjnych (ekspansja jest gwałtownym wzrostem liczby kopii powtarzających się części cząsteczki DNA (powtórzeń) u osobników w kolejnych pokoleniach rodowodu). Zjawisko ekspansji liczby powtórzeń trinukleotydowych (CHF) zostało po raz pierwszy odkryte właśnie podczas badania genetycznego tego zespołu. Wcześniej rozpoznanie Martin-Bell opierało się na danych klinicznych i genealogicznych oraz wynikach badań cytogenetycznych komórek pacjenta hodowanych na specjalnym podłożu z niedoborem kwasu foliowego. W przypadku wykrycia załamań chromosomu X w locus Xq27.3, diagnoza zespołu jest niewątpliwa Obraz kliniczny Dzieci rodzą się z dużą masą ciała - od 3,5 do 4 kg. Pierwszym znakiem, który sprawia, że choroba jest podejrzana, jest makroorchizm przy braku patologii hormonalnej. Istnieją również pewne znaki fenotypowe: duża głowa o wysokim i szerokim czole, długa twarz z powiększonym podbródkiem, nieco spłaszczona środkowa część twarzy, tępy, lekko zakrzywiony czubek nosa. Uszy są duże, czasem wypukłe, niskie. Ręce i stopy są szerokie, dystalne paliczki palców są również szerokie, stawy mają zwiększoną mobilność. Skóra jest często hiperelastyczna. Często pojawiają się jasne irysy, blond włosy. Wszystkie objawy niekoniecznie występują - może być jeden lub więcej.Objawy neurologiczne nie są specyficzne, definiuje się je u wszystkich dzieci z upośledzeniem umysłowym. Pewna hipotonia mięśniowa, obserwuje się brak koordynacji ruchów. Mogą również występować zaburzenia okulomotoryczne, piramidalne i pozapiramidowe, których głównym objawem jest hipoplazja intelektualna i osobliwa mowa. Tacy pacjenci mówią szybko, zdezorientowani, występują wyraźne echolalia i perseweracja (mruczenie mowy). Mogą również występować zaburzenia zachowania w postaci agresywności, odhamowania ruchowego. Jako jedna z częstych cech psychopatologicznych odnotowano objawy podobne do schizofrenii, w tym skakanie, klaskanie rąk, skręcanie wokół osi, drżenie rąk, bieganie „manezhny”, różne grymasy, monotonne skowyty. Oprócz opisanych powyżej dzieci te mogą mieć objawy autyzmu wczesnego dzieciństwa. kruche chromosomy X są diagnozowane przez określenie liczby powtórzeń TFH i ich statusu metylacji przy użyciu ograniczenia endonukleazy i blottingu południowego. Nie ma nadziei na zespół łamliwego chromosomu X, ale istnieje nadzieja, że dalsze badania przyczyn choroby zapewnią nowe możliwości leczenia. Obecnie objawy można złagodzić dzięki terapii poznawczo-behawioralnej, specyficznemu treningowi, lekom i, jeśli to konieczne, leczeniu nieprawidłowości fizycznych. Osoby, które mają przypadki kruchego zespołu chromosomów X w rodzinie, powinny otrzymać poradę genetyczną podczas planowania ciąży. Ponieważ eksperyment wykrył kruchość w środowisku ubogim w folany, zaproponowano leczenie tych dzieci kwasem foliowym. Efekt leczenia u dzieci jest bardziej wyraźny niż w dorośli: agresja znika, zwiększa się uwaga, poprawia się ruchliwość i mowa, a także próbują leczyć pacjentów psychostymulantami.

Zespół Carnegiego jest dziedziczną chorobą objawiającą się upośledzeniem umysłowym i wieloma anomaliami rozwojowymi. Częstość występowania choroby wynosi około 1 na 10 000 [1], mikrocefalia (zmniejszenie wielkości czaszki o ponad 10% normy wieku); brachycefalia (skrócenie czaszki w kierunku strzałkowym, co skutkuje poprzecznym rozmiarem głowy i zmniejszeniem podłużnym); długie zakrzywione rzęsy; zdeformowane uszy; mały nos, otwarte nozdrza, atrezja joan; cienka górna warga; Microgenia; wysokie podniebienie lub rozszczep podniebienia; upośledzone ząbkowanie; krótkowzroczność, zez, astygmatyzm, zanik nerwu wzrokowego, koloboma nerwu wzrokowego; małe dłonie i stopy, brak lub znaczne niedorozwój kończyn proksymalnych, co powoduje, że dłonie i stopy wydają się być przyczepione bezpośrednio do ciała, zmniejszając liczbę palców; skóra marmurowa; sutki; Nadciśnienie tętnicze; Kurcze; Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych (serce, nerki, zwężenie odźwiernika, wnętrostwo) itd. [5] U wszystkich pacjentów występuje opóźnienie wzrostu, głęboki stan psychiczny Talosto; nawracające infekcje dróg oddechowych są typowe. Istnieją dwa warianty zespołu: pierwszy (klasyczny) z ciężką hipoplazją prenatalną, znaczne opóźnienie w rozwoju fizycznym i intelektualnym, poważne wady rozwojowe; drugi - z podobnymi anomaliami twarzowymi i małymi kośćmi, ale granicznym opóźnieniem psychomotorycznym i brakiem poważnych wad rozwojowych

Zespół Pradera - Kosmki to rzadka dziedziczna choroba spowodowana brakiem ojcowskiej kopii chromosomu 15q11-13. W tym regionie chromosomu 15 istnieją geny regulowane przez imprinting genomowy. Większość przypadków ma charakter sporadyczny, w rzadkich przypadkach rodzinnych charakterystyczne jest dziedziczenie nie Mendlowskie. Częstość występowania wynosi 1: 12 000–15 000 żywych dzieci.

Charakterystyka urodzenia: niska ruchliwość płodu;

często - niewłaściwa pozycja płodu;

dysplazja stawu biodrowego

otyłość; skłonność do przejadania się (najczęściej objawia się w drugim roku);

zmniejszone napięcie mięśniowe (hipotonia); zmniejszona koordynacja ruchów;

małe dłonie i stopy, niski wzrost;

skolioza (krzywizna kręgosłupa);

zmniejszona gęstość kości;

gruba ślina; złe zęby;

zmniejszona funkcja gruczołów płciowych (hipogonadyzm); w rezultacie z reguły niepłodność;

opóźnienie mowy, opóźnienie umysłowe; opóźnienie w opanowaniu ogólnych i dobrych umiejętności motorycznych.

późniejszy okres dojrzewania.

Objawy zewnętrzne: u dorosłych wyraża się nos; czoło wysokie i wąskie; oczy są zwykle w kształcie migdałów; usta są wąskie.

Z reguły u pacjentów występuje nie więcej niż pięć powyższych objawów.

Zespół Angelmana Indrom Angelman (SA) jest chorobą neurogenetyczną charakteryzującą się opóźnieniem intelektualnym i fizycznym, zaburzeniami snu, drgawkami, drgawkami, ostrymi ruchami (zwłaszcza brawami), częstym bezprzyczynowym śmiechem lub uśmiechem, iz reguły ludzie z CA wyglądają bardzo happy. SA jest klasycznym przykładem imprintingu genomowego, ponieważ zazwyczaj występuje w wyniku delecji lub inaktywacji genów na kopii chromosomu 15 odziedziczonej po matce, podczas gdy aktywność rodzica Kopia (której kolejność może być normalna) nie wpływa na funkcjonowanie organizmu.

Dziedziczne choroby tkanki łącznej

Darwin J. Prokop

Dziedziczne choroby tkanki łącznej należą do najczęstszych zespołów genetycznych. Należą do nich najczęściej niedoskonałe osteogenezy, zespoły Ehlersa-Danlosa i Marfana.

Klasyfikacja tych zespołów opiera się zwykle na wynikach McKusicka, który przeanalizował objawy, objawy i zmiany morfologiczne u dużej liczby pacjentów.

Klasyfikacja jest jednak skomplikowana ze względu na różnorodność tych zespołów. U pacjentów, członków niektórych rodzin, nie ma na przykład jednego lub więcej kardynalnych objawów. W innych rodzinach identyfikuje się pacjentów z dwoma lub trzema różnymi zespołami. Niejednorodność występuje także wśród członków tej samej rodziny. Na przykład u niektórych pacjentów w rodzinie, dyslokacja stawów, charakterystyczna dla zespołu Ehlersa-Danlosa, jest określana u innych, kruchość kości typowa dla niedoskonałej osteogenezy, aw trzecim z tym samym defektem genu, nie ma żadnych objawów. Z powodu tych trudności klasyfikacja oparta na danych klinicznych będzie musiała zostać ostatecznie zastąpiona klasyfikacją opartą na wynikach analizy defektów molekularnych poszczególnych genów.

Tkanki łączne zawierają duże ilości płynu w postaci przesączu krwi, który zawiera prawie połowę albuminy organizmu. Większość tkanek łącznych jest wypełniona lub otoczona włóknami kolagenowymi lub włóknami (Tabela 319-1) i zawiera proteoglikany.

Tabela 319-1. Skład tkanki łącznej w różnych narządach

„Struktury proteoglikanów nie są dobrze poznane. Ustanowiono około pięć jąder białek i do każdego przyłączono jeden typ mukopolisacharydów lub kilka. Główne mukopolisacharydy skóry i ścięgien obejmują siarczan dermatanu i 4-siarczan chondroityny, aortę - 4-siarczan chondroityny i siarczan dermatanu, chrząstkę - 4-siarczan chondroityny, 6-siarczan chondroityny i siarczan keratanu. Membrana piwnicy zawiera siarczan heparanu.

Biosynteza tkanki łącznej. Synteza tkanki łącznej to samoorganizacja podjednostek molekularnych o dokładnych wymiarach, kształcie i właściwościach powierzchniowych. Cząsteczka kolagenu jest długim cienkim prętem składającym się z trzech łańcuchów polipeptydu α skręconych w sztywną, przypominającą linę strukturę (rys. 319-1). Każdy łańcuch β składa się z prostych powtarzalnych sekwencji aminokwasowych, w których co trzecia reszta jest reprezentowana przez glicynę (Gly). Ponieważ każdy łańcuch a zawiera około 1000 reszt aminokwasowych, jego sekwencja aminokwasowa może być oznaczona jako (-Gly-X-Y-) zzz, gdzie X i Y są dowolnymi aminokwasami z wyjątkiem glicyny. Fakt, że co trzecia pozostałość jest glicyną (najmniejszym aminokwasem) jest bardzo ważny, ponieważ musi wejść w przestrzennie ograniczoną przestrzeń, w której zbiegają się wszystkie trzy nici potrójnej helisy. Dwa łańcuchy a w kolagenie typu I są takie same i są nazywane 1 (1). Trzecia ma nieco inną sekwencję aminokwasową i nazywa się? 2 (1). Niektóre rodzaje kolagenu składają się z trzech identycznych łańcuchów? Te części łańcuchów α, w których w miejscu X znajduje się prolina lub Y-hydroksyprolina, usztywniają całą cząsteczkę kolagenu i utrzymują ją w postaci potrójnej helisy. Aminokwasy hydrofobowe i naładowane w pozycjach X i Y mają postać klastrów na powierzchni cząsteczki i określają sposób, w jaki jedna cząsteczka kolagenu spontanicznie wiąże się z innymi, tworząc cylindryczne kształty charakterystyczne dla każdego włókna kolagenu (patrz. Rys. 319-1).

Rys. 319-1. Schematyczne przedstawienie syntezy włókien kolagenu typu I w fibroblastach.

Wewnątrzkomórkowe etapy składania cząsteczki prokolagenu (a): hydroksylacja i glikozylacja łańcuchów pro-a zaczyna się wkrótce po tym, jak ich N-końce przenikają do szorstkiej retikulum endoplazmatycznego do cystern, i kontynuuje się po połączeniu c-propeptydów z trzech łańcuchów i utworzeniu między nimi wiązań disiarczkowych. Rozszczepienie prokolagenu z utworzeniem kolagenu, samoorganizacja cząsteczek kolagenu w swobodnie przylegające nici i ich sieciowanie do włókienek (b): cięcie propeptydu może nastąpić w kryptach fibroblastów lub w pewnej odległości od komórki (odtworzone za zgodą Prockopa i Kivinkko).

Jeśli struktura i funkcja cząsteczki kolagenu są dość proste, to jej synteza jest bardzo złożona (patrz rys. 319-1). Białko jest syntetyzowane w postaci prekursora, zwanego prokolagenem, którego masa jest około 1,5 razy większa od masy cząsteczki kolagenu. Ta różnica wynika z obecności w prokolagenie dodatkowych sekwencji aminokwasowych zarówno na końcu N, jak i na C-końcu. Do tworzenia filamentów kolagenowych konieczne jest działanie specyficznej N-proteinazy, która rozszczepia N-końcowe propeptydy i specyficzna C-proteinaza, która rozszczepia C-końcowe propeptydy. Jako zestaw łańcuchów pro? - kolagenu na rybosomach, łańcuchy te wnikają do cystern szorstkiej retikulum endoplazmatycznego. Hydrofobowe „peptydy sygnałowe” na N-końcach są odcinane i rozpoczyna się szereg dodatkowych reakcji potranslacyjnych. Reszty proliny w pozycji Y pod działaniem specyficznej hydroksylazy, wymagające kwasu askorbinowego, przekształca się w hydroksyprolinę. Inna hydroksylaza w obecności kwasu askorbinowego podobnie hydroksyluje reszty lizyny w pozycji Y. Potrzeba kwasu askorbinowego do działania obu hydroksylaz prawdopodobnie tłumaczy, dlaczego rany nie goją się szkorbutem (patrz rozdział 76). Wiele reszt hydroksylizyny ulega dalszej modyfikacji, glikozylacji galaktozy lub galaktozy i glukozy. Duży oligosacharyd bogaty w mannozę łączy się z C-końcowymi propeptydami każdego łańcucha. Propeptydy C-końcowe zbliżają się do siebie i tworzą między nimi wiązania dwusiarczkowe. Gdy każdy łańcuch pro-a ma około 100 reszt hydroproliny, białko spontanicznie fałduje się, uzyskując konformację potrójnej helisy. Zwinięte, białko pod działaniem proteinaz N i C zamienia się w kolagen.

Włókna utworzone przez samoorganizację cząsteczki kolagenu mają wysoką wytrzymałość na rozciąganie, a siła ta jest dalej zwiększana z powodu reakcji krzyżowych z tworzeniem wiązań kowalencyjnych między łańcuchami sąsiednich cząsteczek. Pierwszym etapem sieciowania jest utlenianie grup aminowych przez enzym oksydazę lizynową w resztach lizyny i hydroksylyzyny z utworzeniem aldehydów; te ostatnie tworzą ze sobą silne wiązania kowalencyjne.

Konstrukcja kości opiera się na tych samych zasadach, co montaż innych tkanek łącznych (patrz także rozdz. 335). Pierwszy etap polega na odkładaniu się tkanki osteoidowej, która składa się głównie z kolagenu typu I (patrz rys. 319-1). Ponadto „mineralizacja tkanki osteoidowej nadal nie jest w pełni zrozumiała; Specyficzne białka, takie jak osteonektyna, wiążą się ze specyficznymi obszarami włókien kolagenowych, a następnie chelatują wapń, rozpoczynając mineralizację.

Znaczenie dla chorób dziedzicznych. Nasza wiedza na temat chemii i biochemii tkanek łącznych nie jest wystarczająco kompletna, ale mimo to pozwala zrozumieć niektóre cechy kliniczne dziedzicznych chorób tych tkanek. Na przykład jasne jest, dlaczego wiele z tych chorób ma objawy ogólnoustrojowe. Ponieważ cały kolagen typu I jest syntetyzowany na tych samych dwóch genach strukturalnych, każda mutacja tych genów musi być wyrażona we wszystkich tkankach zawierających kolagen typu I. Specyficzność choroby w tkankach lub narządach można wyjaśnić na dwa sposoby. Jednym z mechanizmów może być to, że choroba jest spowodowana mutacją genu ulegającego ekspresji tylko w jednej lub dwóch tkankach łącznych. Na przykład u pacjentów z zespołem Ehlersa-Danlosa typu IV występują mutacje genów prokolagenu typu III, a jego objawy ograniczają się do zmian w skórze, aorcie i jelitach, czyli w tkankach bogatych w kolagen typu III. Druga przyczyna specyficzności tkanek chorób jest bardziej subtelna. Różne części cząsteczek kolagenu pełnią różne funkcje biologiczne. Tak więc, jeśli mówimy o kolagenie typu I, usunięcie N-końcowych propeptydów jest konieczne do złożenia dużych włókien kolagenowych i włókien w wiązkach i ścięgnach. W przypadku niekompletnego usunięcia N-propeptydów białko tworzy cienkie fibryle. W konsekwencji pacjenci z takimi mutacjami genów prokolagenu typu I, które zakłócają efektywną eliminację N-propeptydów, powinni cierpieć głównie na przemieszczenie stawu udowego i innych dużych stawów. Rzadko mają złamania, ponieważ tworzenie grubych włókien kolagenu typu I wydaje się być mniej ważne dla prawidłowego funkcjonowania kości niż dla prawidłowego funkcjonowania więzadeł stawowych. Przeciwnie, u pacjentów z mutacjami wpływającymi na strukturę innych części cząsteczki prokolagenu typu I, przeważa patologia kości.

Współczesne dane dotyczące chemii macierzy pozwalają nam zrozumieć przyczyny różnorodności objawów u pacjentów z takimi samymi defektami genowymi. Ekspresja genu kolagenu lub proteoglikanu zależy od skoordynowanej ekspresji genów enzymów biorących udział w potranslacyjnej modyfikacji tych związków, jak również od ekspresji genów z innych składników tej samej matrycy. W związku z tym ostateczny wpływ tej mutacji na właściwości funkcjonalne takiej złożonej struktury, jak kość lub duże naczynie krwionośne, zależy od różnic w „podłożu genetycznym” różnych osobników, a mianowicie od różnic w ekspresji dużej rodziny innych genów, których produkty wpływają na to ta sama struktura. Objawy kliniczne choroby powinny zależeć od innych czynników wpływających na tkankę łączną, takich jak wysiłek fizyczny, urazy, odżywianie i zaburzenia hormonalne. W związku z tym istnieje szeroka podstawa zmienności objawów klinicznych u pacjentów z tym samym defektem.

Wykrywanie defektów molekularnych. Aby zidentyfikować defekt molekularny u pacjenta z dziedziczną chorobą tkanki łącznej, wymagane są wielkie wysiłki (ryc. 319-2). Jednym z powodów jest to, że u dwóch niepowiązanych pacjentów, nawet przy identycznych objawach klinicznych, defekty molekularne są różne. Drugi powód sprowadza się do faktu, że białka i proteoglikany tkanki łącznej są dużymi cząsteczkami, które trudno przekształcić w roztwór i uzyskać w czystej postaci. Ponadto u pacjentów z wadami synteza determinuje syntezę nieprawidłowego, szybko rozkładającego się białka. Dlatego, analizując tkanki, trudno jest ustalić, który konkretny produkt genowy jest nieprawidłowy. Trzecim powodem jest duży rozmiar genów składników macierzy. W przypadku prokolagenu typu I gen łańcucha pro-al (1) składa się z 18 000 par zasad, a gen łańcucha pro-a2 (1) składa się z 38 000 par. Każdy z tych genów ma około 50 egzonów, z których większość ma podobną strukturę. Z pomocą obecnie dostępnej technologii rekombinacji DNA, określenie lokalizacji mutacji jednej lub kilku baz jest zadaniem o niewiarygodnej trudności. Jednak nowe metody prawdopodobnie pokonają większość tych problemów.

Najczęstsze przejawy. Termin „osteogenesis imperfecta” odnosi się do dziedzicznych anomalii powodujących łamliwość kości (ryc. 319-3). Rozpoznanie ust

Rys. 319-2. Przybliżona lokalizacja mutacji w strukturze prokolagenu typu I.

„Liczby rzymskie oznaczają konkretny typ zespołu Ehlersa-Danlosa (SED) lub niedoskonałą osteogenezę (BUT), omówiony w tekście. Egzony, w których występują specyficzne delecje, są ponumerowane w kierunku od końca 3 'do końca 5' genu. Inne delecje wskazują przybliżona liczba utraconych aminokwasów; „AA 988” oznacza, że reszta glicyny w pozycji 1-łańcuchowej 988 ™ jest zastąpiona przez cysteinę. Jak podano w tekście, mutacja pro21 oznacza wstawienie 38 par zasad w dodatkowej sekwencji i występuje u pacjentów z atypowym zespołem Marfana (CM); Pro? 2 ^ looaas oznacza delecję około 100 aminokwasów w przypadku wariantu osteogenezy imperfecta typu II.

Pro -? ^ - mutacja prowadząca do skrócenia łańcucha npo-al; pro (^ - mutacja prowadząca do skrócenia łańcucha ^ 1-a-a2; pro-a! ^ 5 - mutacja prowadząca do pojawienia się reszty cysteiny; pro-a ':

ma "jest mutacją prowadzącą do nadmiernej zawartości mannozy w jednym lub obu łańcuchach pro-a; pro-a2" jest nieznaną mutacją strukturalną, która zakłóca rozszczepienie łańcucha przez N-proteinazę; pro-a21 '- mutacja prowadząca do wydłużenia łańcucha pro-a2; pro-c ^ 0 "- mutacja, która zmienia strukturę C-końcowego propeptydu łańcucha pro-a2 (zmodyfikowanego i odtworzonego za zgodą Prockopa i Kivirikko).

Rys. 319-3. 21-miesięczny chłopiec z osteogenezą typu III. Dziecko cierpi na liczne złamania rąk i nóg. Jest homozygotyczny pod względem usuwania 4 par zasad w genach łańcuchów pro-a2 (1), co doprowadziło do zmiany sekwencji ostatnich 33 aminokwasów w tych białkach. W tym względzie łańcuchy pro-a2 (1) nie zamknęły się łańcuchami pro-a1 (I), a jedyną postacią prokolagenu typu I okazały się trimery łańcuchów pro-al (I), w których regiony C-końcowe pozostały nieskręcone ( rozmnażać się, eliminując inne wrodzone wady lub wpływy czynników środowiskowych powodujących osteopenię lub osteoporozę, oraz identyfikując skutki mutacji w kilku typach tkanki łącznej. Zwiększonej kruchości kości zazwyczaj towarzyszą objawy, takie jak twardówka niebieska, głuchota, upośledzenie ząbkowania. Objawy te można określić indywidualnie lub razem (Tabela 319-2) W celu ustalenia diagnozy we wczesnym dzieciństwie, wystarczy ujawnić kombinację twardówki niebieskiej i złamań, podobnie wystarczy określić kombinację złamań z charakterystycznymi nieprawidłowościami zębów (niedoskonała zębinogeneza). Niektórzy specjaliści przywiązują wagę diagnostyczną do połączenia kruchości kości z wczesną głuchotą u pacjenta lub członków jego rodziny, podczas gdy inni diagnozują tylko na podstawie kruchości kości, której nie można przypisać Czynniki eshnimi (takie jak najmniejszym wysiłku fizycznego lub zmniejszoną moc) lub z innych zespołów, dziedziczne dysplazji szkieletowych, takich jak (tab. 319-3). Ponieważ niektórzy członkowie rodziny nie mają złamań przed menopauzą, łagodne postacie choroby mogą być nie do odróżnienia od osteoporozy pomenopauzalnej. Niektóre osoby z osteoporozą mogą być heterozygotycznymi nosicielami defektów genów powodujących niedoskonałość kości u homozygot. W związku z tym wskazane jest włączenie osteoporozy pomenopauzalnej w spektrum tych samych chorób, które obejmują niedoskonałą osteogenezę.

Do klasyfikacji osteogenezy imperfecta stosuje się klasyfikację zaproponowaną przez Sillence (patrz Tabela 319-2). Typ I występuje z częstotliwością około 1:30 000. Jest to choroba łagodna lub umiarkowana, dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca w połączeniu z twardówką niebieską. Najpoważniejszą chorobą jest typ II. Typy III i IV mają pośredni stopień dotkliwości między typami I i II.

Anomalie szkieletu. W chorobie typu I kruchość kości może być ciężka, co ogranicza aktywność fizyczną pacjenta lub jest tak nieznaczne, że pacjent w ogóle nie odczuwa dyskomfortu. W przypadku typu II kości i inne rodzaje tkanki łącznej są tak kruche, że śmierć następuje nawet w okresie macicy, podczas porodu lub w pierwszych tygodniach po urodzeniu dziecka. W przypadku choroby III i IV wielokrotne złamania występujące nawet przy minimalnych efektach fizycznych mogą prowadzić do zahamowania wzrostu kości i deformacji kości. U wielu pacjentów złamania szczególnie często występują w dzieciństwie; po okresie dojrzewania ich częstotliwość zmniejsza się, a podczas ciąży i po menopauzie ponownie wzrasta. Ciężka kifoskolioza może powodować zaburzenia oddychania i predysponować do zakażeń płuc. Gęstość kości jest zmniejszona, ale opinie różnią się w zależności od specyficznych zaburzeń morfologicznych. Ogólne wrażenie jest takie, że gojenie złamań następuje normalnie. U niektórych pacjentów ze stosunkowo łagodnymi objawami czaszka ma wiele wgnieceń, prawdopodobnie z powodu małych ognisk kostnienia.

Tabela 319-2. Klasyfikacja niedoskonałości osteogenezy na podstawie objawów klinicznych i sposobu dziedziczenia (według Sillence)

Uwaga AD - dominująca autosomalna; AR - autosomalny recesywny; C - sporadyczne.

Tabela 319-3. Częściowa diagnostyka różnicowa osteogenezy imperfecta

Źródło: zmodyfikowane przez Smitha i in., P. 126.

Objawy oka. Kolor twardówki waha się od normalnej do lekko niebieskawej lub od niebieskawo-szarej do jasnoniebieskiej. Niebieskość jest spowodowana przerzedzeniem lub przezroczystością włókien kolagenowych twardówki, przez które widać naczyniówkę. Inne objawy oka są wykrywane u wielu pacjentów. W niektórych rodzinach twardówka niebieska może być cechą dziedziczną bez wzrostu łamliwości kości.

Niedoskonała dentinogeneza. Szkliwo twardej płytki dentystycznej jest stosunkowo normalne, ale zęby są bursztynowe, żółtawobrązowe lub półprzezroczyste niebieskawo-szare z powodu niewłaściwych złogów zębiny. Zęby niemowlęce są zwykle mniejsze niż normalnie, a zęby stałe są spiczaste i, jakby były, mają podstawę. Dokładnie te same anomalie zębów mogą być dziedziczone bez względu na osteogenezę niedoskonałości.

Głuchota. Po 10 roku życia lub później rozwija się głuchota. Jest to spowodowane naruszeniem przejścia oscylacji przez ucho środkowe na poziomie podstawy strzemienia. Badanie histologiczne ujawnia niedostateczne kostnienie, utrzymywanie się obszarów chrzęstnych, które są normalnie skostniałe, oraz pasy akumulacji wapnia.

Powiązane manifestacje. U wielu pacjentów i członków wielu rodzin anomalie ujawniają się w innych typach tkanki łącznej. W niektórych przypadkach występują zmiany w skórze i stawach, które są nie do odróżnienia od zmian w zespole Ehlersa-Danlosa (patrz poniżej). Niewielka liczba pacjentów ujawnia dysfunkcję układu sercowo-naczyniowego, taką jak niedomykalność zastawek aortalnych, wypadanie mitralne, niewydolność mitralna i kruchość ścian dużych naczyń krwionośnych. Hipermetabolizm może wystąpić wraz ze wzrostem stężenia tyroksyny w surowicy, hipertermią i nadmierną potliwością. W łagodniejszych postaciach choroby mogą pojawić się powiązane objawy.

Tryb dziedziczenia. Choroba typu I jest dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca z nieustaloną ekspresją, tak że może przejawiać się w pokoleniu.

W przypadku śmiertelnego wariantu typu II dziedziczenie może być autosomalne recesywne, ale w kilku przypadkach typu II z wyraźnym defektem genetycznym pojawiły się nowe mutacje. Sposób dziedziczenia jest głównym kryterium rozróżniania typów III i IV (patrz Tabela 319-2), ale czasami bardzo trudno jest odróżnić dziedziczoną recesywnie formę od nowej mutacji autosomalnej dominującej.

Wady molekularne. Ponieważ większość tkanek w osteogenezie niedoskonałej jest bogata w kolagen typu I, uważa się, że wiele jej form wiąże się z mutacjami w genach strukturalnych tego białka, genami determinującymi jego potranslacyjną obróbkę lub genami regulującymi jego ekspresję. Mutacje genów prokolagenu typu I zostały wyjaśnione w czterech wariantach osteogenezy typu II. Jeden wariant charakteryzował się delecją w jednym z alleli genu pro-al (I) (ryc. 319-4). Rozszerzyła się na trzy egzony, ale nie zapobiegła transkrypcji genu. W rezultacie łańcuch pro-al (I) był krótszy o 84 aminokwasy niż normalnie. Ta mutacja była śmiertelna, ponieważ skrócony łańcuch pro-al (I) był związany z normalnymi łańcuchami pro-al (I) i pro-a2 (1) (patrz Rys. 319-4). Skrócenie łańcucha pro-al (I) zapobiegało skręcaniu się cząsteczek w potrójną helisę. W związku z tym większość cząsteczek prokolagenu pozostała nieskręcona i szybko uległa rozkładowi w procesie zwanym samobójstwem białkowym lub ujemną komplementarnością (patrz rys. 319-4). W drugim śmiertelnym wariancie choroby typu II mutacja doprowadziła do syntezy takiego łańcucha pro-a2 (1), który był o około 20 aminokwasów krótszy niż norma. Drugi allel nie działał, więc wszystkie łańcuchy pro-a2 zostały skrócone. W trzecim wariancie typu II mutacja delecyjna w allelu łańcucha pro-a2 (1) skróciła syntezowany łańcuch pro-a2 o około 100 aminokwasów. W czwartym wariancie typu II zastąpiono pojedynczą zasadę, co doprowadziło do pojawienia się reszty cysteiny w łańcuchu 1 (1) zamiast glicyny, a tym samym do złamania konformacji białka o trzech helisach.

Mutacje genów prokolagenu typu I wyjaśniono również w dwóch wariantach choroby typu III. W jednym z nich określono delecję czterech par zasad, która zmieniła sekwencję ostatnich 33 aminokwasów w łańcuchu pro-a2 (1). Pacjent był homozygotyczny pod względem tej wady, a żaden z łańcuchów pro-a2 (1) nie został włączony do cząsteczek prokolagenu. Zamiast tego prokolagen typu I składał się z trimeru łańcuchów pro-al (I). Ten trimer miał konfigurację z trzema helisami, ale był niestabilny. Rodzice pacjenta, którzy byli ze sobą w drugim kuzynie, byli heterozygotami z powodu tej samej mutacji i już w wieku 30 lat cierpieli na osteoporozę. W innym wariancie typu III zmiany strukturalne w C-końcowym propeptydzie doprowadziły do zwiększenia ilości mannozy w nim. U pacjenta z niektórymi objawami choroby typu I i innych typowych dla choroby typu II łańcuchy pro-a2 (1) zostały skrócone o około 100 aminokwasów.

Na podstawie tych danych można dokonać wielu uogólnień dotyczących mutacji genów kolagenu. Jednym z nich jest to, że mutacja prowadząca do syntezy nieprawidłowego białka może być bardziej szkodliwa niż niedziałający allel. Po drugie, mutacje powodujące skrócenie łańcuchów polipeptydowych mogą być częstsze niż inne. Jednak u większości pacjentów defekty molekularne nie są identyfikowane. Wiele z nich może mieć mutacje splicingu RNA lub mutacji na pojedynczych zasadach, które są trudne do wykrycia w tak dużych genach, jak gen prokolagenu typu I. Wiele wariantów niedoskonałości osteogenezy może być spowodowanych przez mutacje innych genów, których ekspresja jest niezbędna do składania i zachowania struktury kości i innych rodzajów tkanki łącznej.

Diagnoza Wobec braku głównych objawów choroby trudno jest postawić diagnozę i wiele przypadków może pozostać nierozpoznanych. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia innych stanów patologicznych związanych z kruchością kości w okresie niemowlęcym i dzieciństwie (patrz Tabela 319-3). U 1/3 pacjentów z elektroforezą prokolagenu typu I (syntetyzowanego przez fibroblasty skóry w hodowli) w żelu poliakrylamidowym można znaleźć anomalny łańcuch pro--. W większości przypadków zmiana mobilności odzwierciedla modyfikację potranslacyjną i nie pozwala na określenie dokładnej natury mutacji ani typu choroby.

Leczenie. Przekonujące dowody na możliwość skutecznego leczenia nie są dostępne. W łagodnej postaci, po zmniejszeniu częstości złamań w wieku 15–20 lat, pacjenci mogą nie potrzebować leczenia, ale w czasie ciąży lub po rozpoczęciu menopauzy, kiedy częstość złamań ponownie wzrasta, wymagają szczególnej uwagi. W cięższych postaciach dzieci potrzebują szerokiego programu fizjoterapii, chirurgicznego leczenia złamań i. deformacje szkieletu, szkolenie zawodowe i wsparcie emocjonalne zarówno dla pacjenta, jak i jego rodziców. Dla wielu pacjentów intelekt jest wystarczająco rozwinięty, a oni, pomimo wyraźnych deformacji, robią udaną karierę. Zaleca się korzystanie z programu do konserwacji postawy opracowanego przez Bleck. W przypadku wielu złamań kości są tylko minimalnie przemieszczone i występuje obrzęk tkanek miękkich, dlatego wymagane jest tylko niewielkie rozciągnięcie przez 1-2 tygodnie, a następnie nałożenie lekkiej szyny. W przypadku bezbolesnych złamań konieczne jest wczesne rozpoczęcie fizjoterapii. Jeśli chodzi o możliwość korekty deformacji kończyn za pomocą stalowego gwoździa umieszczonego w długich kościach, opinie są sprzeczne. Uzasadnieniem tej procedury może być fakt, że korekta deformacji w dzieciństwie pozwala dorosłym pacjentom normalnie chodzić.

Rys. 319-4. Schematyczne przedstawienie defektu molekularnego w osteogenezie niedoskonałej typu II. a: schematyczne przedstawienie delecji genu. Jak wspomniano w tekście, u ludzi gen pro-a1 (1) składa się z 18 000 par zasad i zawiera około 50 egzonów (pionowe ciemne linie). Delecja wychwyciła trzy eksony zawierające 252 pary zasad sekwencji kodujących, b: schemat „samobójstwa białkowego” lub ujemną komplementarność. Zsyntetyzowane skrócone łańcuchy pro-al (1) zostały połączone i połączone mostkami dwusiarczkowymi z nienaruszonymi łańcuchami npo-a (I). Cząsteczki prokolagenu zawierające jeden lub dwa skrócone łańcuchy pro-al (I) nie skręciły się w potrójną helisę w 37 ° C i zapadły się. W rezultacie, przy sporadycznej homozygotycznej wadzie, ilość funkcjonującego prokolagenu została zmniejszona o około 75% (zmodyfikowana i odtworzona za zgodą Prockopa i Kivirikko).

Poradnictwo genetyczne dla typów II, III i IV choroby jest trudne ze względu na niejednoznaczność sposobu dziedziczenia. Za pomocą zdjęć rentgenowskich i echografii można było rozpoznać osteogenezę niedoskonałości u płodu już w 20. tygodniu ciąży. W nielicznych rodzinach, w których defekt genu został dokładnie zidentyfikowany, do badań DNA w diagnostyce prenatalnej można wykonać badania DNA w odpowiednich laboratoriach. W przypadku genów prokolagenu typu I zidentyfikowano polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych i podejście to można zastosować w diagnostyce prenatalnej. Hodowla płynu owodniowego syntetyzuje kolagen, ale nierealistyczne jest używanie tych kultur do identyfikacji mutacji.

Najczęstsze przejawy. Pod nazwą „zespół Ehlersa-Danlosa” grupa anomalii dziedzicznych łączy się ze zwiększoną mobilnością stawów i objawami skórnymi (ryc. 319-5). Beighton początkowo podzielił ten zespół na pięć typów (Tabela 314-4). Typ I jest klasyczną ciężką postacią choroby, w której stwierdza się zarówno nadmierną ruchomość stawów, jak i typową aksamitną i nadmiernie rozciągliwą skórę. Typ II jest podobny do typu I, ale objawy są mniej wyraźne. W typie III nadmierna ruchliwość stawów jest wyraźniejsza niż zmiany skórne. Typ IV charakteryzuje się ostrym ścieńczeniem skóry i częstą nagłą śmiercią z powodu pęknięcia dużych naczyń krwionośnych lub narządów wewnętrznych. Typ V jest podobny do typu II, ale jest dziedziczony jako cecha związana z chromosomem X.

Rys. 319-5. Schematyczne przedstawienie zmian skórnych i stawowych w zespole Ehlersa-Danlosa (SED).

Dziewczynka (u góry po prawej) cierpi na SED IVB z przemieszczeniem obu bioder, co nie podlega korekcie chirurgicznej [odtworzone za zgodą Prockopa i Guzmana, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabela 319-4. Klasyfikacja pacjentów z zespołem Ehlersa-Danlosa na podstawie objawów klinicznych i sposobu dziedziczenia

„Alternatywne nazwy: typ I - złośliwy, typ II - lekki, typ III - łagodny rodzinny nadmierny ruch stawów, typ IV - z siniakami lub aortą, typ V - związany z chromosomem X, typ VI - oczny, typ VII - wrodzony mnogość arthhalosis, typ VIII - forma przyzębia, typ IX - zespół Ehlersa-Dunlota z zaburzonym metabolizmem miedzi, zespół Menkesa (niektóre warianty) i wiotkość skóry (niektóre warianty).

2 BP - autosomalny dominujący, AR - autosomalny recesywny, X - związany z chromosomem X.

Następnie zidentyfikowano dodatkowe typy (VI, VII i IX) z zaburzeniami biochemicznymi i fenotypami nie odpowiadającymi typom opisanym przez Beightona. Jednak nie wszyscy pacjenci z tymi fenotypami zostali zidentyfikowani wady molekularne, które stanowiły podstawę klasyfikacji. Typ VII jest identyfikowany przez uogólnione zapalenie przyzębia wraz z umiarkowanymi zmianami w stawach i skórze. Wielu pacjentów i członków ich rodzin nie można zaklasyfikować jako chorych w żadnym z dziewięciu wymienionych rodzajów syndromu.

Zmiany w więzadłach i stawach. Stopień „rozluźnienia” i hipermobilności stawów może być różny, od łagodnego do tak ciężkiego, że towarzyszą mu ostre, nieredukowalne zwichnięcia kości w stawie biodrowym i innych stawach. W przypadku mniej ciężkich postaci pacjenci mogą sami zwichnąć lub ich uniknąć, ograniczając aktywność fizyczną. Z wiekiem u niektórych pacjentów objawy nasilają się, ale ogólnie rzecz biorąc, wyraźna „luźność” stawów nie zmniejsza oczekiwanej długości życia.

Skóra Zmiany w skórze wahają się od jej przerzedzenia, miękkości i aksamitności do nadmiernej rozciągliwości i kruchości. U pacjentów z niektórymi typami zespołu charakterystyczne są siniaki. W typie IV naczynia podskórne świecą przez cienką skórę, w typie I mogą pojawić się prześwitujące blizny przy najmniejszym urazie („bibuła”). Podobne, ale mniej wyraźne oznaki upośledzonego gojenia się urazów skóry występują w innych postaciach, zwłaszcza w typie V. U pacjentów z typem VIII skóra jest raczej krucha niż podatna na rozluźnienie, a rany gojące się goją, pozostawiając atroficzne blizny pigmentowane.

Powiązane zmiany. Oprócz zmian w stawach i skórze u pacjentów, zwłaszcza z zespołem typu I, zastawka mitralna serca może wypadać. Często oznaczane jako płaskostopie i łagodne lub umiarkowane skoliozy. Ciężka „luźność” stawów z powtarzającymi się zwichnięciami może prowadzić do wczesnej choroby zwyrodnieniowej stawów. W typach I i IX przepukliny często powstają, w typie IV mogą wystąpić spontaniczne pęknięcia aorty i jelit. W typie VI najmniejsze uszkodzenie oka często prowadzi do pęknięcia błon, a kifoskolioza powoduje niewydolność oddechową. W przypadku tego typu pacjenta twardówka jest często niebieska. W przypadku typu IX zmiany w stawach i skórze są minimalne. Ten typ jest identyfikowany głównie przez naruszenie metabolizmu miedzi i obejmuje stany zwane wcześniej zespołem rozluźnienia skóry (cutis laxa), dziedziczone jako cecha związana z chromosomem X połączonym z chromosomem X przez zespół Ehlersa-Danlosa i zespół Menkesa. U pacjentów często występują uchyłki, przepuklina i nieprawidłowości szkieletowe ze skłonnością do pęcherza, w tym charakterystyczne potyliczne „rogi”, a także wiotkość skóry. W przypadku poprzednio określanym jako cutis laxa, to wiotkość skóry służy jako główny objaw, dając pacjentom wygląd wcześniaków. Często rozwija się rozedma płuc i zwężenie płuc.

Wady molekularne. W zespole I, II i III wady molekularne są nieznane. Gdy mikroskopia elektronowa skóry niektórych pacjentów, można zobaczyć niezwykłą strukturę włókien kolagenowych, ale podobne fibryle są czasami wykrywane w skórze zdrowej osoby.

Pacjenci z chorobą typu IV wydają się mieć defekt w syntezie lub strukturze kolagenu typu III. Jest to zgodne z faktem, że są one podatne na spontaniczne perforacje aorty i jelit, czyli tkanek bogatych w kolagen typu III. W jednym z wariantów typu IV defekt polega na syntezie strukturalnie nieprawidłowych łańcuchów pro-(III). Wchodzą one do cząsteczki prokolagenu typu III w równych stosunkach stechiometrycznych z normalnymi łańcuchami pro-(III), więc większość cząsteczek prokolagenu typu III zawiera jeden lub więcej nieprawidłowych łańcuchów pro (III). Cząsteczki te mają „samobójczą” lub negatywną komplementarność, a zatem skóra nie zawiera prawie żadnego kolagenu typu III. W innych wariantach typu IV synteza lub wydzielanie prokolagenu typu III jest osłabiona.

Zespół Ehlersa-Danlosa typu VI został po raz pierwszy zidentyfikowany u dwóch sióstr, ponieważ jego kolagen zawierał mniej niż normalną ilość hydroksylizyny z powodu braku hydroksylazy lizylowej; niepowodzenie tego samego enzymu stwierdzono u innych pacjentów. Jednak u niektórych pacjentów z obrazem klinicznym zespołu typu VI niedobór hydroksylazy lizylowej nie jest wykrywany.

Zespół typu VII po raz pierwszy zidentyfikowano jako wadę w przekształcaniu prokolagenu w kolagen u pacjentów z nadmierną ruchomością stawów i zwichnięciami. Ten stan na poziomie molekularnym jest spowodowany przez dwa rodzaje zaburzeń genetycznych. W jednym z nich (typ VIIA) występuje niedobór prokolagenu-proteinazy - enzymu, który rozszczepia N-końcowy peptyd z prokolagenu typu I. Ta forma choroby jest dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna. Druga postać (VIIB) charakteryzuje się wieloma mutacjami, które nadają odporność na prokolagen typu I działaniu N-proteinazy. Enzym wymaga natywnej konformacji substratu białkowego i nie wpływa na prokolagen typu I ze zmienioną konformacją. Zmiana sekwencji aminokwasów w łańcuchach pro-a prokolagenu typu I może być zlokalizowana w miejscu, które jest daleko od miejsca działania enzymu aż o 90 aminokwasów. W obu wariantach (typ VIIA i VIIB) typu VII, konserwacja N-propeptydu w cząsteczce prowadzi do tworzenia niezwykle cienkich włókien. Jak już wspomniano, te cienkie włókienka mogą uczestniczyć w budowie kości, ale nie zapewniają niezbędnej siły więzadłom i torebkom stawowym.

Większość badanych pacjentów z zespołem typu IX naruszyła metabolizm miedzi (patrz Rozdział 77). Niskiemu poziomowi miedzi i ceruloplazminy w surowicy towarzyszy wyraźny wzrost poziomu miedzi w komórkach. Wady molekularne u niektórych pacjentów wydają się być związane z syntezą czynnika dyfuzyjnego, który bierze udział w regulacji genu metalotioneiny lub innej strony metabolizmu miedzi.

Diagnoza Diagnoza nadal opiera się na objawach klinicznych. Badania biochemiczne w celu identyfikacji znanych zaburzeń nadal są bardzo pracochłonne i czasochłonne. W chorobie typu IV inkubacja hodowli fibroblastów skóry z radioaktywną proliną lub glicyną, a następnie elektroforeza żelowa nowo zsyntetyzowanych białek wykryłaby naruszenie syntezy lub wydzielania prokolagenu typu III. W diagnostyce prenatalnej podejście to nie ma obecnie zastosowania. Badanie szybkości wydzielania i przetwarzania prokolagenu typu I w kulturze fibroblastów skóry daje naukowcom prosty sposób identyfikacji niedoboru prokolagenu-N-proteinazy i mutacji strukturalnych, które uniemożliwiają rozpad N-końcowego propeptydu. Zatem ta metoda może być przydatna w diagnozowaniu wariantów zespołu VIIA i VIIB typu VII. Jednak pozytywne wyniki analizy uzyskuje się podczas badania, a niektórzy pacjenci z niedoskonałością kości. Jeśli podejrzewasz zespół Ehlersa - Danlos typu IX, możesz potwierdzić diagnozę, określając poziom miedzi i ceruloplazminy w hodowlach surowicy i fibroblastów. Wkrótce możemy spodziewać się zastosowania specyficznej analizy DNA w badaniu członków rodziny, którzy mają dokładnie ustalone mutacje genów charakterystyczne dla zespołu typu I. Prawdopodobnie, w rodzinach z ciężkimi postaciami zespołu, metoda badania polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych będzie również stosowana do diagnostyki prenatalnej (patrz także Rozdział 58).

Leczenie. Nie opracowano specjalnego leczenia. Korekcja chirurgiczna i wzmocnienie więzadeł stawowych wymagają ostrożnego indywidualnego podejścia, ponieważ więzadła często nie utrzymują szwów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli podejrzewa się typ IV, konieczne jest sprawdzenie stanu układu sercowo-naczyniowego. Gdy siniaki określają stan układu krzepnięcia i krzepnięcia, wyniki tych badań zwykle nie różnią się od normy.

Najczęstsze przejawy. Zespół Marfana zależy od charakterystycznych zmian trzech typów tkanki łącznej: szkieletu, oka i układu sercowo-naczyniowego (ryc. 319-6). Zespół jest dziedziczony jako cecha autosomalna dominująca, przy czym 15–30% jego przypadków występuje w świeżych mutacjach. Stosunkowo często określany jest „skok przez generację”, ze względu na niezmienną ekspresję. Ponadto w niektórych rodzinach indywidualne objawy (typowy typ „marfanoidalny”, dyslokacja soczewki i zaburzenia krążenia) mogą być dziedziczone oddzielnie. W związku z tym diagnozy zwykle nie dokonuje się, dopóki co najmniej jeden członek rodziny nie ujawni charakterystycznych zmian w co najmniej dwóch z trzech układów tkanki łącznej.

Rys. 319-6. Chłopiec ma 16 lat z zespołem Marfana. Objawy zespołu obejmują zwichnięcie soczewki oczu, wydłużoną cienką twarz, długie palce (arachnodaktylne), długie kończyny (dolichostenomelia) i depresję mostka (pectus excavatum) (dzięki uprzejmości J. G. Hall).

Anomalie szkieletu. Pacjenci są zwykle wyżsi niż ich krewni, a ich ręce i nogi są wyraźnie wydłużone. Stosunek górnej połowy ciała (od korony do łonowej) do dolnej (od łonowej do stopy), z reguły, to dwa odchylenia standardowe poniżej średniej dla odpowiedniego wieku, płci i rasy. Palce u rąk i nóg są zwykle długie i cienkie (arachnodactyly lub dolichostenomelia), ale obiektywnie trudno to udowodnić. Ze względu na wzrost długości żeber, klatka piersiowa jest często zdeformowana, tworząc wcięcie („pierś szewca”) lub wypukłość („pierś kurczaka”). Czasami klatka piersiowa jest wyraźnie symetryczna. Zwykle występuje skolioza, często z kifozą.

Zgodnie z mobilnością stawów pacjentów można podzielić na trzy grupy. Większość z nich ma umiarkowaną hipermobilność wielu stawów. U niektórych pacjentów jest on bardziej wyraźny (jak w zespole Ehlersa-Danlosa), ale niewielka ich liczba ma sztywne stawy i przykurcze dłoni i palców. Pacjenci z tej grupy (arachnodaktyty umowne) wydają się być mniej podatni na zaburzenia sercowo-naczyniowe.

Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym. Zwykle zastawka mitralna ulega wypadnięciu, aorta jest rozszerzona. Jego ekspansja zaczyna się od korzenia i postępuje do rozwarstwienia tętniaka i pęknięcia. Echokardiografia jest szczególnie przydatna do diagnozowania tych nieprawidłowości.

Objawy oka. Charakterystycznym znakiem jest to, że podwichnięcie (ektopia) soczewki jest zwykle skierowane w górę. Jednak można to wykryć tylko za pomocą lampy szczelinowej. Przemieszczenie soczewki w przedniej komorze oka może spowodować jaskrę, ale często rozwija się po usunięciu soczewki. Długość gałki ocznej jest większa niż normalnie, co predysponuje do krótkowzroczności i odwarstwienia siatkówki.

Powiązane zmiany. Rozstępy można zobaczyć na skórze barku i pośladków. Reszta pozostaje bez zmian. U niektórych pacjentów rozwija się spontaniczna odma opłucnowa. Często są wysokie łuki nieba i stóp.

Diagnoza Najprostszym sposobem ustalenia diagnozy jest sytuacja, w której pacjent lub członkowie jego rodziny mają obiektywne oznaki podwichnięcia soczewki, rozszerzenie aorty i ciężką kifoskoliozę lub deformacje klatki piersiowej. Gdy ektopia soczewki i tętniak aorty są często diagnozowane, nawet jeśli nie ma zewnętrznych objawów „marfanoidalnych” lub historii rodziny. Wszystkich pacjentów z podejrzeniem tego zespołu należy zbadać lampą szczelinową i echokardiografią. Powinno to również wykluczyć homocystynurię (patrz tab. 319-3) w celu uzyskania negatywnych wyników testu z cyjanidnitrią na obecność disulfidów w moczu. Ektopia soczewki może również występować u pacjentów z zespołem Ehlersa-Danlosa typu I, II i III, ale brakuje im wyglądu marfanoidalnego i charakteryzują zmiany skórne, które nie występują w zespole Marfana.

Leczenie. Podobnie jak w przypadku innych dziedzicznych chorób tkanki łącznej, nie ma specyficznego leczenia zespołu Marfana. Niektórzy eksperci zalecają stosowanie propranololu (anapryliny) w celu zapobiegania ciężkim powikłaniom aorty, ale jego skuteczność nie została udowodniona. W wielu przypadkach wykonano plastykę chirurgiczną aorty, aorty i zastawki mitralnej.

Skolioza może postępować, dlatego konieczne jest mechaniczne wzmocnienie szkieletu i fizjoterapia, jeśli przekracza 20 °, lub chirurgiczne, jeśli postępuje dalej i przekracza 45 °. Estrogeny stosowano do wywołania pierwszej miesiączki u dziewcząt z postępującą skoliozą, ale nie uzyskano pewnych wyników.

Subluksacja soczewki rzadko wymaga ich usunięcia, ale pacjentów należy ściśle monitorować ze względu na możliwość odwarstwienia siatkówki.

Kiedy poradnictwo pochodzi z 50% prawdopodobieństwa dziedziczenia nieprawidłowego genu. Ze względu na niejednorodność choroby, jej nasilenie u potomstwa może być większe lub mniejsze niż u rodziców. Kobiety powinny być informowane o wysokim ryzyku zaburzeń sercowo-naczyniowych w czasie ciąży.

Dziedziczna choroba tkanki łącznej;

Dziedziczne choroby tkanki łącznej (dysplazja tkanki łącznej)

Dziedziczna choroba tkanki łącznej

Dziedziczne choroby tkanki łącznej

Dziedziczna choroba tkanki łącznej. Choroba Marfana, Mukopolisacharydozy, Genotyp.

Dziedziczne choroby tkanki łącznej

Ocet przeciw grzybowi paznokci

Złamanie kłykcia kości piszczelowej

Zanik mięśni

Lumbalgia

Preparaty poprawiające krążenie krwi

Jak pozbyć się pęknięć na piętach - leczenie środków ludowych

Żylaki z kasztanowca. Nalewka z kasztanów z żylaków - przepis na wódkę, alkohol, maść

Dziedziczna choroba tkanki łącznej;

Dziedziczne choroby tkanki łącznej (dysplazja tkanki łącznej)

Dziedziczna choroba tkanki łącznej

Dziedziczne choroby tkanki łącznej

Dziedziczna choroba tkanki łącznej. Choroba Marfana, Mukopolisacharydozy, Genotyp.

Dziedziczne choroby tkanki łącznej

Czytaj Więcej Na Skręcenia